The Role of Progesterone Receptor Membrane Component 1 (PGRMC1) in Cytochromes P450 (CYP)- Mediated Drug Metabolism and its Implication in Chemotherapy Resistance (Record no. 14383)

Metadata
000 -Etiqueta do registo
campo de controlo de comprimento fixo nam a22 4500
001 - Identificador do registo
Campo de controlo 14383
100 ## - Dados Gerais de Proc.
Dados gerais de processamento 20220510 pory50
200 ## - Título
Título próprio The Role of Progesterone Receptor Membrane Component 1 (PGRMC1) in Cytochromes P450 (CYP)- Mediated Drug Metabolism and its Implication in Chemotherapy Resistance
Primeira menção de responsabilidade Isabel Sousa Barata
Outras menções de responsabilidade orient. Michel Kranendonk, Franciscco Esteves
210 ## - Publicação, Distribuição
Lugar da edição, distribuição, etc. Lisboa
Nome do editor, distribuidor, etc. NOVA Medical School, Universidade NOVA de Lisboa
Data da publicação, distribuição, etc. 2022
215 ## - Descrição física
Descrição física 84 p.
Outras indicações físicas il.
328 ## - Nota de dissertação ou tese
Especificações da dissertação ou tese e tipo de grau académico Dissertação de Mestrado
Área cientifica do grau académico Bioquímica para a Saúde
Ano do grau académico 2022
Instituição que confere o grau académico Faculdade de Ciências Médicas, Universidade NOVA de Lisboa
330 ## - Sumário ou Resumo
Texto da nota RESUMO: Citocromos P450 (CYPs) são extremamente relevantes no metabolismo de endobióticos e xenobióticos. A variabilidade na expressão e atividade de CYPs, entre indivíduos, pode dar origem a fenótipos metabólicos distintos. Variações no fenótipo metabólico de CYPs microssomais podem também ser causadas por interação diferencial com outras proteínas, destacando-se o seu fornecedor de eletrões obrigatório, a citocromo P450 oxidorredutase (CPR), mas também o citocromo b5 (cyt b5) e a progesterone receptor membrane component 1 (PGRMC1). PGRMC1 possui uma região que coordena o grupo heme, semelhante àquela que encontramos no cyt b5, que permite a sua dimerização através de empilhamento hidrofóbico heme heme. A dimerização poderá ser potencialmente determinante para a interação PGRMC1:CYPs. Estas interações sugerem um papel no metabolismo mediado por CYP, com potenciais implicações a nível da quimiorresistência e proliferação do cancro. A sobre-expressão da PGRMC1 em vários tipos de cancros torna-a num potencial biomarcador e alvo terapêutico. Trabalho anterior levado a cabo no nosso laboratório, utilizando um modelo in house, que permite a co-expressão de CYPs, PGRMC1 e CPR de origem humana, evidenciou um efeito da PGRMC1 na atividade dos CYPs. Este efeito aparenta ser dependente da isoforma CYP e do substrato. No presente trabalho, utilizaram-se linhas celulares de cancro de mama (CM), uma sensível (MCF-7) e outras resistentes (MCF-7-resistente e KCR) à doxorubicina (DOX), de modo a avaliar o papel da expressão da PGRMC1 na resistência à DOX e o seu efeito no complexo CYP. A expressão de genes envolvidos no metabolismo de xeno- e endobióticos em células resistentes à DOX foi estudada. Não foram observadas diferenças nos perfis de expressão de mRNA de PGRMC1 entre células MCF-7 resistentes e não resistentes. No entanto, os resultados sugerem um papel das vias metabólicas dos ácidos araquidónico e retinóico na resistência inicial à DOX em CM. Apesar de expressarem níveis de CYPs (mRNA) relativamente baixos, as células de CM parecem ser competentes no metabolismo de fármacos.
330 ## - Sumário ou Resumo
Texto da nota ABSTRACT: Cytochrome P450s (CYPs) are of major importance in endobiotic and xenobiotic metabolism. Variability in CYP expression and activity between individuals and disease states leads to different metabolic phenotypes. Variation in the metabolic phenotype of microsomal CYPs may also be caused by differential interaction with other proteins, such as their obligatory electron supplier, cytochrome P450 oxidoreductase (CPR), cytochrome b5 (cyt b5) and progesterone receptor membrane component 1 (PGRMC1). PGRMC1 contains a cyt b5-like haem-binding region that enables PGRMC1 dimerization through hydrophobic haem-haem stacking. This dimerization was first deemed as necessary for the interaction of PGRMC1 with CYPs and the epidermal growth factor receptor (EGFR). These interactions have been suggested to play a role in CYP-mediated metabolism, cancer cell chemoresistance and cancer proliferation. PGRMC1 overexpression in several cancers, including breast cancer (BC), makes it a potential therapeutic target and demands a better characterization of its structure, function and binding partners. Previous work developed at our lab using an in-house developed bacterial cell model that allows co-expression of human CYPs, PGRMC1 and CPR evidenced that PGRMC1’s effect on CYP’s activity is not only isoform dependent but also substrate-dependent. To extend our findings to more human-like conditions, breast cancer cell lines were used, either sensitive (MCF-7) or resistant to doxorubicin (DOX) (MCF-7-resistant and KCR), to assess the role of PGRMC1 expression in DOX resistance and its effect on the CYP complex. The expression of genes involved in xeno- and endobiotic metabolism in cells that acquired DOX-resistance was studied. No significant differences were found in the expression profiles of PGRMC1 mRNA between DOX-resistant and non-resistant MCF-7 cells. Nevertheless, the results suggest a role of arachidonic and retinoid acid metabolic pathways in early resistance to DOX in BC. Although expressing relative low levels of xenobiotic CYPs (mRNA), BC cells were shown to be metabolically competent in drug metabolism
606 ## - Nome comum
Koha Internal code 5843
Elemento de entrada Progesterone
606 ## - Nome comum
Koha Internal code 2130
Elemento de entrada Drug Interactions
606 ## - Nome comum
Koha Internal code 30
Elemento de entrada Academic Dissertation
700 ## - Responsabilidade principal
Koha Internal Code 22365
Palavra de ordem Barata, Isabel Sousa
702 ## - Responsabilidade secundária
Koha Internal Code 21501
Palavra de ordem Kranendonk
Outra parte do nome Michel
Código de função Orientador de tese
702 ## - Responsabilidade secundária
Koha Internal Code 22366
Palavra de ordem Esteves
Outra parte do nome Francisco
Código de função Orientador de tese
801 ## - Fonte de origem
País Portugal
Agência NMS
Regras de catalogação RPC
856 ## - Localização e acesso electrónico
URL http://hdl.handle.net/10362/137621
090 ## - Números de controlo do sistema (Koha)
Número biblioitem do Koha (gerado automaticamente) 14383
942 ## - Elementos de entrada adicionados (Koha)
Suprimido Disponível no OPAC
Tipo de item no Koha Documento Eletrónico
Holdings
Removido (estado) Perdido (estado) Data de aquisição Identificador de recurso uniforme Origem do registo (biblioteca) (codificado) Código da organização que empresta ou é detentora (biblioteca) Localização da prateleira Código de barras Cota Tipo de circulação (não pode ser emprestado) Tipo de item e material
Disponível Disponível 2022-05-10 http://hdl.handle.net/10362/137621 Biblioteca NMS|FCM Biblioteca NMS|FCM online 20220100 RUN Normal Documento Eletrónico