Doutoramento em Medicina, Investigação Clínica

RESUMO: A polipose nasal é uma doença inflamatória crónica das cavidades nasais e seios perinasais caracterizada pela presença de neoformações vegetantes revestidas por mucosa respiratória e com estroma inflamatório. Tem sido considerada como uma variante da sinusite crónica, a qual se encontra no grupo das doenças com maior impacto a nível da saúde populacional por causa da morbilidade, perda de produtividade e custos de saúde (directos e indirectos) que acarreta. Tem carácter recidivante, a medicação necessária associa-se a múltiplos efeitos adversos e ainda não é possível prever o comportamento da doença em cada indivíduo, pelo que a terapêutica efectuada é empírica e não personalizada. Ao contrário do papel da inflamação e seus mediadores na fisiopatologia da polipose nasal, pouco se estudou sobre a relação entre a ventilação nasal e o comportamento da doença. Esta situação foi favorecida pela acessibilidade das técnicas de biologia molecular e também pelas limitações dos estudos funcionais nasais, que são morosos, avaliam frequentemente os doentes em esforços ventilatórios não fisiológicos, dão uma imagem pontual e não continuada da ventilação nasal ao longo do tempo, avaliam as fossas nasais globalmente (e não por compartimentos) e podem ainda ser impossíveis de executar em situações de obstrução nasal mais acentuada. O interesse pela avaliação do impacto da ventilação na polipose tem aumentado porque os modelos computorizados de dinâmica de fluxos vieram a permitir ultrapassar algumas daquelas limitações, embora ainda não tenham sido validados para a fisiologia nasal. A hipótese principal do projecto é de que a ventilação nasal seja diferente entre os diversos compartimentos da fossa nasal, e que por isso influencie a fisiopatologia da polipose nasal, nomeadamente na resposta à terapêutica. O objectivo principal deste projecto é o de procurar associações entre a ventilação nasal compartimental e o comportamento da polipose nasal. Secundariamente, são objectivos: construir um rinomanómetro capaz de medir as pressões intra-nasais em tempo real, ao longo de todo o ciclo respiratório e em diferentes compartimentos das fossas nasais; recolher dados de função ventilatória nasal em diferentes grupos de indivíduos (controlos negativos, sem doença da mucosa nasal, controlos positivos com sinusite crónica, doentes com polipose que responde ao tratamento e doentes com polipose recidivante), com recurso à técnica nova e às existentes; por fim, compará-las e propor uma forma de integrar as avaliações funcionais nasais nos protocolos clínicos existentes. Com o apoio de uma equipa da Faculdade de Ciências e Tecnologia da Universidade Nova de Lisboa foi construído um protótipo de rinomanómetro diferencial com cateter milimétrico para avaliação endonasal minimamente invasiva de diferentes compartimentos, cujo estudo-piloto em voluntários demonstrou cumprir os requisitos e objectivos definidos antes da sua construção. Avançou-se então para o componente de avaliação clínica de doentes aos quais se aplicaram também medições do débito máximo inspiratório nasal (PNIF) e de rinomanometria. Foram avaliados 11 doentes no grupo dos controlos negativos, 16 doentes com sinusite crónica, 13 doentes com polipose “curada” e 19 doentes com polipose recidivante, em diferentes fases relacionadas com o tratamento (antes de tratamento, após tratamento médico e após cirurgia). A análise dos resultados decorreu da avaliação não paramétrica e com modelos mistos e demonstrou diferentes achados, nomeadamente: que o volume dos pólipos não altera significativamente as medições realizadas; que valores de PNIF inferiores a 100 L/min ou a sua variação após tratamento inferior a 20 L/min poderão ser marcadores de doença activa em indivíduos com polipose nasal; e que pressões médias de ventilação no compartimento médio inferiores a 50 Pa ou uma ventilação predominantemente expiratória nesse local se associam à existência de pólipos. Adicionalmente, a resistência total superior a 0,4 Pa.cm-3.s ou o ângulo de Broms superior a 25º poderão ajudar a identificar indivíduos particularmente susceptíveis de sofrer recidiva da doença. Concluiu-se, portanto, que: a execução de testes de avaliação funcional nasal é viável e informativa em doentes com poliposes exuberantes, desde que não obliterativas, pelo que deve ser estimulada na investigação e na prática clínica; que o PNIF poderá ser um biomarcador de doença activa; e que pressões inferiores a 50Pa durante a ventilação no compartimento médio nasal ou um padrão ventilatório de predomínio expiratório poderão estar envolvidas no desenvolvimento de pólipos nasais. Com base nos resultados foi proposto uma forma de integrar a utilização das avaliações funcionais nasais nos protocolos de orientação terapêutica dos doentes com polipose nasal.
ABSTRACT:Nasal polyposis is a chronic inflammatory disease of the nasal cavity and perinasal sinuses where neoplasms with a respiratory mucosa surface and inflammatory stroma can be found. It has been considered as a type of chronic sinusitis, which is a disease that ranks among the top of those with the greatest impact in population health due to morbidity, loss of productivity and healthcare costs (direct and indirect) associated with it. It is a recurring disease with medication that causes multiple side effects and it’s not yet possible to predict disease behaviour on an individual basis - making current therapeutical regimens empyrical, rather than personalized. Unlike the role of inflammation and its mediators on the pathophysiology of nasal polyps, little has been researched regarding nasal ventilation and how it affects the disease presentation. This results from readily available molecular chemical studies and the limitations of nasal functional studies, which are time consuming, require non-physiological breathing efforts, evaluate patients in a single instant instead of a continued monitorization, look at the nasal cavities as a whole and may even be impossible if significant obstruction exists. There has been a renaissance in the interest to study these effects due to the availability of computerized fluid dynamics modelization softwares but these aren’t yet validated for nasal physiology. The main study hypothesis is that nasal ventilation is different between the several nasal compartments and that such difference influences nasal polyps pathophysiology, namely regarding treatment response. The main objective of this project is to look for associations between nasal compartmental ventilation and nasal polyposis behavior. Secondary objectives include: building a rhinomanometer that can measure intranasal pressures on a real-time basis, throughout the whole respiratory cycle and in different nasal compartments; gathering baseline data from different groups of individuals (negative controls, without mucosal disease, positive controls with chronic sinusitis, patients with responsive polyposis and patients with refractory polyposis), using both the new and previously established techniques; and finally, compare the different techniques and propose a solution to integrate nasal functional studies in existing clinical practice algorithms. In cooperation with a team from Faculdade de Ciências e Tecnologia (Universidade Nova de Lisboa), a differential rhinomanometer prototype was built, and it employed a millimetrical catheter to measure intranasal pressures wit minimal invasion. A pilot study with volunteers confirmed that the prototype met the requirements and objectives established before its construction. We then followed through to the clinical evaluation of patients in whom peak nasal inspiratory (PNIF) and rhinomanometrical measurements were also obtained. Evaluations included a total of 11 patients in the negative control group, 16 patients with chronic sinusitis, 13 patients with responsive polyposis and 19 patients with recurring polyposis, in different instances regarding treatment (before treatment, after medical treatment and after surgery). The analysis of the results was performed with non-parametric and mixed models tests and it showed several relevant findings: polyp size did not influence significantly nasal functional measurements; PNIF values below 100 L/min or a variation below 20 L/min after treatment, may be markers of active disease in patients with nasal polyposis; and also that middle nasal compartment pressures below 50 Pa and a predominantly expiratory pattern of ventilation may be implicated in nasal polyp development. Also, total nasal resistance above 0,4 Pa.cm-3.s or a Broms angle above 25º may help identify individuals with greater risk of recurrence. In conclusion: nasal functional studies are viable and informative in patients with nasal polyps, even if exuberant but not obstructive, and they should become routine in research and medical practice; PNIF may be a biomarker of active disease; and pressures below 50 Pa in the middle nasal compartment during nasal breathing or predominantely expiratory profile may be involved in polypogenesis. Based on the results a way to include nasal functional evaluations in existing clinical approach algorithms was proposed.