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Effect of senolytic anti-aging compounds in Down syndrome-driven senescence / Raquel Alves da Silva ; orient. Elsa Logarinho, Alisson Gontijo

Main Author Silva, Raquel Alves da Secondary Author Logarinho, Elsa
Gontijo, Alisson
Language Inglês. Publication Lisboa : NOVA Medical School, 2021 Description xxii, 83 p. : il. Dissertation Note or Thesis: Faculdade de Ciências Médicas, Universidade NOVA de Lisboa
Abstract RESUMO: A Síndrome de Down é uma doença caracterizada por uma trissomia do cromossoma 21 (T21), com milhares de novos casos reportados todos os anos. Com o desenvolvimento da tecnologia e da medicina, a esperança de vida destes pacientes tem vindo a aumentar, tornando evidente uma manifestação prematura de características e patologias do envelhecimento. A aneuploidia – um número anómalo de cromossomas que resulta de uma incorreta segregação dos cromossomas durante a divisão celular – tem sido correlacionada com várias características celulares do envelhecimento, incluindo a senescência. A acumulação de células senescentes ao longo da idade está na base do desenvolvimento de patologias do envelhecimento. Como tal, a senescência poderá também contribuir para o envelhecimento prematuro em T21. Contudo, até ao presente, não existe uma análise quantitativa da senescência em T21 ao longo da idade. Neste estudo usámos culturas de fibroblastos humanos de dadores saudáveis e com T21 de diferentes idades e fizemos uma análise quantitativa de vários marcadores de senescência. Observámos que todos os marcadores indicam um aumento do número de células senescentes em culturas de T21 em comparação com controlos saudáveis de idade semelhante. Para além disso, existe uma acumulação de senescência em T21 com o avanço da idade, e acelerada em comparação com controlos saudáveis. Estabelecida esta prevalência de senescência em T21, questionámos se o uso de senolíticos – compostos que eliminam células senescentes de forma seletiva – se revelaria eficaz neste contexto de T21. Assim, testámos uma combinação dos senolíticos Dasatinib e Quercetina. Observámos que este tratamento diminuiu a quantidade de células senescentes em culturas de T21, para níveis semelhantes aos dos respetivos controlos saudáveis. No entanto, verificou-se uma diminuição da taxa proliferativa das culturas controlo e de T21, o que sugere que o tratamento ainda requer ajustes em termos de concentração e duração. Em sumário, este estudo não só demonstra que existe uma acumulação de senescência em T21, mas também que essa acumulação é prevalente ao longo da idade e em comparação com controlos saudáveis. Adicionalmente, este estudo fornece uma prova de conceito para o potencial uso terapêutico de senolíticos na prevenção de características prematuras de envelhecimento associadas à trissomia 21.
ABSTRACT: Down Syndrome (DS) is a disease characterized by a trisomy of chromosome 21, with thousands of new cases being reported every year. With the development of technology and medicine, life expectancy for these patients has been steadily increasing, making noticeable the development of premature age-related features and pathologies. Aneuploidy – an abnormal number of chromosomes resulting from chromosome mis-segregation during cell division – has been associated with several cellular phenotypes, including senescence. In recent years, evidence has pointed to the accumulation of senescent cells along aging as a major reason for the development of several age-associated diseases. This suggests that senescence accrual might contribute to the premature aging phenotypes of DS. However, quantitative analysis of senescence in DS along advancing age is missing so far. To fill this gap, we used human fibroblast cultures from differently aged DS and healthy donors and performed quantitative analysis of several senescence markers. We found that, for all markers, the number of senescent cells in DS cultures was higher when comparing to euploid age-matched counterparts. Moreover, aging was also accompanied by senescence accrual in both healthy and trisomic fibroblasts. Having established the senescence prevalence in DS, we asked whether the use of senolytics – compounds that selectively eliminate senescent cells – could prove efficient in this context. To this end, we treated the cells with a combination of the well-established senolytic compounds, Dasatinib and Quercetin. We observed that this therapeutical approach decreased the senescence load measured through distinct markers in DS cultures to equivalent levels of euploid counterparts. However, this was accompanied by an impairment in proliferative capacity in both healthy and DS cultures, suggesting that the treatment might need concentration and duration adjustments. This study not only shows that cellular senescence prevails in DS patient-derived cell cultures, but also that it aggravates with advancing age. Furthermore, the study suggests senolysis as a potential therapy to prevent or delay the onset of progeroid clinical features associated with trisomy 21, eventually extending DS patients’ healthspan.
Topical name Aging
Aneupoidy
Down Syndrome
Senolytics
Dasatinib
Quercetin
Academic Dissertation
Index terms Dissertação de Mestrado
Investigação Biomédica
Universidade NOVA de Lisboa
NOVA Medical School
2021
CDU 616 Online Resources Click here to access the eletronic resource http://hdl.handle.net/10362/114468
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Item type Current location Call number url Status Date due Barcode
Documento Eletrónico Biblioteca NMS|FCM
online
RUN http://hdl.handle.net/10362/114468 Available 20210089

Faculdade de Ciências Médicas, Universidade NOVA de Lisboa

RESUMO: A Síndrome de Down é uma doença caracterizada por uma trissomia do cromossoma 21 (T21), com milhares de novos casos reportados todos os anos. Com o desenvolvimento da tecnologia e da medicina, a esperança de vida destes pacientes tem vindo a aumentar, tornando evidente uma manifestação prematura de características e patologias do envelhecimento. A aneuploidia – um número anómalo de cromossomas que resulta de uma incorreta segregação dos cromossomas durante a divisão celular – tem sido correlacionada com várias características celulares do envelhecimento, incluindo a senescência. A acumulação de células senescentes ao longo da idade está na base do desenvolvimento de patologias do envelhecimento. Como tal, a senescência poderá também contribuir para o envelhecimento prematuro em T21. Contudo, até ao presente, não existe uma análise quantitativa da senescência em T21 ao longo da idade. Neste estudo usámos culturas de fibroblastos humanos de dadores saudáveis e com T21 de diferentes idades e fizemos uma análise quantitativa de vários marcadores de senescência. Observámos que todos os marcadores indicam um aumento do número de células senescentes em culturas de T21 em comparação com controlos saudáveis de idade semelhante. Para além disso, existe uma acumulação de senescência em T21 com o avanço da idade, e acelerada em comparação com controlos saudáveis. Estabelecida esta prevalência de senescência em T21, questionámos se o uso de senolíticos – compostos que eliminam células senescentes de forma seletiva – se revelaria eficaz neste contexto de T21. Assim, testámos uma combinação dos senolíticos Dasatinib e Quercetina. Observámos que este tratamento diminuiu a quantidade de células senescentes em culturas de T21, para níveis semelhantes aos dos respetivos controlos saudáveis. No entanto, verificou-se uma diminuição da taxa proliferativa das culturas controlo e de T21, o que sugere que o tratamento ainda requer ajustes em termos de concentração e duração. Em sumário, este estudo não só demonstra que existe uma acumulação de senescência em T21, mas também que essa acumulação é prevalente ao longo da idade e em comparação com controlos saudáveis. Adicionalmente, este estudo fornece uma prova de conceito para o potencial uso terapêutico de senolíticos na prevenção de características prematuras de envelhecimento associadas à trissomia 21.

ABSTRACT: Down Syndrome (DS) is a disease characterized by a trisomy of chromosome 21, with thousands of new cases being reported every year. With the development of technology and medicine, life expectancy for these patients has been steadily increasing, making noticeable the development of premature age-related features and pathologies. Aneuploidy – an abnormal number of chromosomes resulting from chromosome mis-segregation during cell division – has been associated with several cellular phenotypes, including senescence. In recent years, evidence has pointed to the accumulation of senescent cells along aging as a major reason for the development of several age-associated diseases. This suggests that senescence accrual might contribute to the premature aging phenotypes of DS. However, quantitative analysis of senescence in DS along advancing age is missing so far. To fill this gap, we used human fibroblast cultures from differently aged DS and healthy donors and performed quantitative analysis of several senescence markers. We found that, for all markers, the number of senescent cells in DS cultures was higher when comparing to euploid age-matched counterparts. Moreover, aging was also accompanied by senescence accrual in both healthy and trisomic fibroblasts. Having established the senescence prevalence in DS, we asked whether the use of senolytics – compounds that selectively eliminate senescent cells – could prove efficient in this context. To this end, we treated the cells with a combination of the well-established senolytic compounds, Dasatinib and Quercetin. We observed that this therapeutical approach decreased the senescence load measured through distinct markers in DS cultures to equivalent levels of euploid counterparts. However, this was accompanied by an impairment in proliferative capacity in both healthy and DS cultures, suggesting that the treatment might need concentration and duration adjustments. This study not only shows that cellular senescence prevails in DS patient-derived cell cultures, but also that it aggravates with advancing age. Furthermore, the study suggests senolysis as a potential therapy to prevent or delay the onset of progeroid clinical features associated with trisomy 21, eventually extending DS patients’ healthspan.

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