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Evaluation of the role of LRP1B in the response of human ovarian cancer cells to liposomal doxorubicin / Inês de Andrade Matos Gonçalves Saraiva ; orient. Raquel T. Lima, Paula Soares

Main Author Saraiva, Inês de Andrade Matos Gonçalves Secondary Author Lima , Raquel T.
Soares, Paula
Language Inglês. Publication Lisboa : NOVA Medical School, 2018 Description xi, 57 p. : il. Abstract RESUMO: Avanços no conhecimento dos mecanismos associados ao cancro levaram ao desenvolvimento de vários fármacos e nanotransportadores que potenciam a entrega de fármacos ultrapassando algumas limitações. Em particular, os lipossomas são os principais incorporadores de fármacos usados atualmente na clínica. No entanto, vários pacientes não respondem a estes fármacos, sendo necessário identificar marcadores que influenciem a resposta das células tumorais às terapias lipossomais. O presente trabalho baseou-se no LRP1B, pertencente à superfamília de recetores de lipoproteínas de baixa densidade, sequestradores de múltiplos ligandos e mediadores de endocitose. Embora tenha sido descrito como um potencial supressor tumoral, entre os 10 genes mais significativamente deletados em cancros humanos, o papel do LRP1B no cancro ainda não foi totalmente compreendido. A re-expressão de LRP1B em várias linhas celulares tumorais promoveu a redução da proliferação celular, da formação de colónias e da tumorigenicidade in vitro e in vivo. O LRP1B poderá ainda depletar fatores importantes para a invasão/progressão tumoral e influenciar a internalização de fármacos. Um estudo anterior descreveu uma correlação significativa com a resistência à doxorubicina lipossomal em pacientes com cancro do ovário. O objetivo deste estudo foi avaliar o papel da expressão de LRP1B na resposta doe células de cancro do ovário à doxorrubicina lipossomal (frequentemente usada nestes cancros). Para isso, foram desenvolvidas linhas celulares de cancro do ovário com sobreexpressão de LRP1B, através de transfecção com um vector pCDNA3.0 expressando LRP1B. Após confirmação de (sobre)expressão de LRP1B, a resposta à doxorubicina liposomal foi analisada. No geral, os resultados obtidos não permitem ainda concluir sobre o efeito da sobreexpressão do LRP1B na resposta das células tumorais à doxorrubicina lipossomal. No entanto, os clones (com sobre-expressão de LRP1B) desenvolvidos durante este trabalho serão uma ferramenta importante para estudos futuros com vista à compreensão do papel do LRP1B na resposta a fármacos lipossomais.
ABSTRACT: Improvements on the knowledge of cancer associated pathways, led to the development of several anticancer drugs and drug nanocarriers, which allow potentiating drug delivery and overcoming some limitations. In particular, liposomal drugs (including liposomal doxorubicin), arose as leading drug nanocarriers and are used in the clinic nowadays. Nevertheless, several patients do not respond to these drugs, causing the need to identify markers that influence cancer cells response to liposomal therapies. The present work is based on LRP1B (Low-density Lipoprotein Receptor-related Protein 1B), which belongs to the Low-Density Lipoprotein Receptor superfamily, scavengers for multiple ligands and mediators of endocytosis. Although LRP1B has been described has a putative tumour suppressor, amongst the 10 most significantly deleted genes in human cancers, its role in cancer is not fully disclosed. LRP1B re-expression in several cancer cells reduced cell proliferation, colony formation and tumourigenicity in vitro and in vivo. LRP1B may also deplete soluble factors critical for tumour invasion/progression and influence the uptake of liposomal drugs. In a previous study, deletion/downregulation significantly correlated with resistance to liposomal doxorubicin in ovarian cancer patients. The aim of this study was to further evaluate the effect of LRP1B expression in response of ovarian cancer cells to liposomal doxorubicin (frequently used in ovarian cancer therapy). For this, the development of three ovarian cancer cell lines (A2780, OVCAR-4 and OVCAR-8) overexpressing LRP1B was attempted by transfection with a pCDNA3.0 vector expressing LRP1B. After confirming LRP1B overexpression, cells were treated with liposomal doxorubicin and their response analysed. Overall, although results obtained still did not allow to fully conclude on the effect of LRP1B overexpression in the response to liposomal doxorubicin in the cell lines, the clones overexpressing LRP1B developed during this work represent an important tool to further studies on understanding the role of LRP1B in the response to liposomal drugs.
Topical name Human ovarian cancer cells
Role of LRP1B
Liposomal doxorubicin
Cancer Signaling and Metabolism
Academic Dissertation
Index terms Dissertação de Mestrado
Bioquímica para a Saúde
Universidade NOVA de Lisboa
NOVA Medical School
2018
CDU 616 Online Resources Click here to access the eletronic resource http://hdl.handle.net/10362/56826 List(s) this item appears in: Teses NL
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Holdings
Item type Current location Call number Status Date due Barcode
Monografia Biblioteca NMS|FCM
SAR3 TeseM-2018 Presencial/Restrito 20210096NL

RESUMO: Avanços no conhecimento dos mecanismos associados ao cancro levaram ao desenvolvimento de vários fármacos e nanotransportadores que potenciam a entrega de fármacos ultrapassando algumas limitações. Em particular, os lipossomas são os principais incorporadores de fármacos usados atualmente na clínica. No entanto, vários pacientes não respondem a estes fármacos, sendo necessário identificar marcadores que influenciem a resposta das células tumorais às terapias lipossomais. O presente trabalho baseou-se no LRP1B, pertencente à superfamília de recetores de lipoproteínas de baixa densidade, sequestradores de múltiplos ligandos e mediadores de endocitose. Embora tenha sido descrito como um potencial supressor tumoral, entre os 10 genes mais significativamente deletados em cancros humanos, o papel do LRP1B no cancro ainda não foi totalmente compreendido. A re-expressão de LRP1B em várias linhas celulares tumorais promoveu a redução da proliferação celular, da formação de colónias e da tumorigenicidade in vitro e in vivo. O LRP1B poderá ainda depletar fatores importantes para a invasão/progressão tumoral e influenciar a internalização de fármacos. Um estudo anterior descreveu uma correlação significativa com a resistência à doxorubicina lipossomal em pacientes com cancro do ovário. O objetivo deste estudo foi avaliar o papel da expressão de LRP1B na resposta doe células de cancro do ovário à doxorrubicina lipossomal (frequentemente usada nestes cancros). Para isso, foram desenvolvidas linhas celulares de cancro do ovário com sobreexpressão de LRP1B, através de transfecção com um vector pCDNA3.0 expressando LRP1B. Após confirmação de (sobre)expressão de LRP1B, a resposta à doxorubicina liposomal foi analisada. No geral, os resultados obtidos não permitem ainda concluir sobre o efeito da sobreexpressão do LRP1B na resposta das células tumorais à doxorrubicina lipossomal. No entanto, os clones (com sobre-expressão de LRP1B) desenvolvidos durante este trabalho serão uma ferramenta importante para estudos futuros com vista à compreensão do papel do LRP1B na resposta a fármacos lipossomais.

ABSTRACT: Improvements on the knowledge of cancer associated pathways, led to the development of several anticancer drugs and drug nanocarriers, which allow potentiating drug delivery and overcoming some limitations. In particular, liposomal drugs (including liposomal doxorubicin), arose as leading drug nanocarriers and are used in the clinic nowadays. Nevertheless, several patients do not respond to these drugs, causing the need to identify markers that influence cancer cells response to liposomal therapies. The present work is based on LRP1B (Low-density Lipoprotein Receptor-related Protein 1B), which belongs to the Low-Density Lipoprotein Receptor superfamily, scavengers for multiple ligands and mediators of endocytosis. Although LRP1B has been described has a putative tumour suppressor, amongst the 10 most significantly deleted genes in human cancers, its role in cancer is not fully disclosed. LRP1B re-expression in several cancer cells reduced cell proliferation, colony formation and tumourigenicity in vitro and in vivo. LRP1B may also deplete soluble factors critical for tumour invasion/progression and influence the uptake of liposomal drugs. In a previous study, deletion/downregulation significantly correlated with resistance to liposomal doxorubicin in ovarian cancer patients. The aim of this study was to further evaluate the effect of LRP1B expression in response of ovarian cancer cells to liposomal doxorubicin (frequently used in ovarian cancer therapy). For this, the development of three ovarian cancer cell lines (A2780, OVCAR-4 and OVCAR-8) overexpressing LRP1B was attempted by transfection with a pCDNA3.0 vector expressing LRP1B. After confirming LRP1B overexpression, cells were treated with liposomal doxorubicin and their response analysed. Overall, although results obtained still did not allow to fully conclude on the effect of LRP1B overexpression in the response to liposomal doxorubicin in the cell lines, the clones overexpressing LRP1B developed during this work represent an important tool to further studies on understanding the role of LRP1B in the response to liposomal drugs.

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