RESUMO: A asma brônquica é uma das doenças crónicas mais frequentes na criança, sendo causa de elevada morbilidade, de recurso comum aos serviços de saúde e de um enorme impacto familiar, social e económico. Trata-se de uma doença heterogénea, cujos fenótipos dependentes da idade, necessitam de melhor caracterização. Com início habitualmente precoce, o controlo da asma em idade pré-escolar impõe vários desafios aos clínicos. Com este projecto pretendeu-se responder às questões sobre o papel da obstrução brônquica, da resposta ao broncodilatador (BD) e da inflamação das vias aéreas na ausência do controlo da asma, no período entre crises, nesta faixa etária. Relativamente à inovação do estudo, destaca-se a metodologia utilizada na avaliação do controlo desta patologia, nomeadamente o uso do questionário “Test for Respiratory and Asthma Control in Kids (TRACK)”, a avaliação funcional respiratória por espirometria e oscilometria de impulso (IOS) e a medição dos biomarcadores de inflamação do ar exalado. Quanto às lacunas de conhecimento, decidimos focar-nos na identificação dos factores de risco associados à ausência do controlo da asma, na confirmação de que a ausência de controlo da asma se deve à presença de obstrução, hiperreactividade e inflamação das vias aéreas e na caracterização dos fenótipos da asma. Foram definidos os seguintes objectivos do estudo da asma em idade pré-escolar: 1) validação do questionário TRACK para uso na nossa população; 2) estudo da relação entre o nível de controlo da asma com parâmetros clínicos, funcionais, tais como a presença de obstrução das vias aéreas e resposta ao BD; 3) estudo da relação entre o nível de controlo da asma e os biomarcadores; 4) identificação de fenótipos de asma. Desenvolveu-se um estudo observacional, controlado e transversal, em que se incluíram 121 crianças entre os 3 e os 5 anos de idade, 107 com diagnóstico clínico de asma, a quem o médico tinha solicitado testes de função pulmonar, e 14 controlos saudáveis. As crianças foram avaliadas no máximo de duas visitas com um intervalo até sete dias, para completarem a realização de todos os exames. Procedeu-se à caracterização da asma, avaliação do nível de controlo da mesma pelo médico e pelos pais, incluindo o preenchimento por estes últimos da versão adaptada ao contexto português do questionário TRACK. Os exames realizados foram a espirometria e a IOS com prova de broncodilatação, medição da temperatura do ar exalado, medição de FENO e, numa subamostra de crianças, o estudo do pH do condensado brônquico do ar exalado. Para a validação das características psicométricas do questionário TRACK realizou-se um outro estudo, prospectivo, no qual foram incluídas 141 crianças com asma, tendo este estudo compreendido a realização de duas visitas separadas entre si por duas a seis semanas. Esta versão do questionário TRACK revelou ter boas características psicométricas, nomeadamente em termos de consistência interna e fiabilidade, assim como aceitável acuidade discriminativa, identificando correctamente o nível de controlo da asma em cerca de 80% das crianças asmáticas. Utilizaram-se os critérios GINA (Global INitiative for Asthma) como padrão para definir os níveis de asma: “controlado” e “não controlado”. Não se encontrou associação entre os níveis de obstrução das vias aéreas e os vários marcadores de inflamação, dependentes do nível de controlo da asma. Esta conclusão pode dever-se ao facto de cerca de 73% das crianças com asma não controlada versus 27% das que têm a asma controlada estarem medicadas com corticóides inalados, atenuando deste modo as potenciais diferenças.No entanto, a asma não controlada associou-se a uma maior reversibilidade do FEV1 e do FVC na resposta à prova de broncodilatação e encontrou-se uma associação significativa entre vários parâmetros espirométricos e oscilométricos. Na análise multivariável realizada, as variáveis associadas a um risco aumentado de asma não controlada foram as seguintes: “Mais de 3 crises nos últimos 12 meses”, “Rinite moderada a grave”, “Variação relativa na FVC e FEV1 após-broncodilatador”. As AUC dos modelos finais, que incluíram a variação da FVC ou FEV1, foram de 0,82 e 0,81, respectivamente. Em termos de fenótipos identificaram-se duas classes latentes de asma, nomeadamente “Não atópica, mãe fumadora” e “Atópica, mãe não fumadora”, numa proporção de 1 para 4, em que cerca de metade dos casos de ambos os grupos, tinham a sua doença não controlada. Em conclusão, para este grupo etário, este projecto permitiu: 1) validar uma nova versão do questionário TRACK para uso nacional; 2) criar um modelo preditivo da ausência de controlo da asma, que incluiu parâmetros objectivos clínicos e funcionais, para utilização em complemento ao reporte dos sintomas pelos pais; 3) mostrar que quer a obstrução brônquica, quer a inflamação eosinofílica se associam à presença de asma, mesmo quando esta se encontra controlada; 4) c,onfirmou a heterogeneidade de fenótipos da asma. Entende-se que são ainda necessários mais estudos para confirmar, neste grupo etário, o papel dos modelos preditivos descritos, da oscilometria de impulso e dos biomarcadores na monitorização do controlo da asma em contexto clínico.

ABSTRACT: Bronchial asthma is one of the most common chronic diseases in children, with high morbidity, emergency health service use, and an enormous family, social and economic impact. It is a heterogeneous disease whose age-dependent phenotypes need to be better characterized. Usually, asthma control at preschool age is very challenging for clinicians. This project aimed to answer the question about the role of bronchial obstruction, bronchodilator (BD) responsiveness, and airway inflammation in non controlled asthma, inter-crisis. Regarding innovation, the methodology used to evaluate the control of this pathology stands out, namely the use of the questionnaire “Test for Respiratory and Asthma Control in Kids (TRACK)”, the respiratory functional evaluation by spirometry and impulse oscillometry (IOS), and the assessment of inflammatory biomarkers in the exhaled air. Concerning knowledge gaps, we decided to focus on identifying the risk factors associated with the lack of asthma control, verifying that uncontrolled asthma is associated with the presence of airway obstruction, BD hyperresponsiveness, and inflammation, and on the characterization of the asthma phenotypes. The objectives of the study concerning preschool asthma were: 1) to validate the TRACK questionnaire for use in our population 2) to study the relationship between the level of asthma control and clinical, functional parameters, such as the presence of airway obstruction and BD responsiveness 3) to analyze the relationship between the level of asthma control and biomarkers 4) to identify possible asthma phenotypes.An observational, cross-sectional study was carried out, including 121 children between 3 and 5 years of age, 107 with a clinical diagnosis of asthma and to whom the doctor requested pulmonary function tests, and 14 controls. Children were evaluated at most of two visits, with an interval of up to 7 days, to complete all tests. The data about the characterization of asthma, assessment of asthma level control by the doctor, and parents, with the last ones filling in the TRACK questionnaire, were collected. Spirometry and IOS with bronchodilation test, and exhaled air temperature and FENO measurements and, in a sub-sample of children, the study of the pH of the exhaled bronchial condensate, were performed. For the validation of the psychometric characteristics of the TRACK questionnaire, another prospective study was carried out, including 141 children with asthma, comprising two visits, separated between them, for two to six weeks. This version of the TRACK questionnaire was found to have good psychometric characteristics, namely in terms of internal consistency, reliability, as well as acceptable discriminative acuity, to correctly identifying the level of asthma control in about 80% of asthmatic children. The GINA (Global INitiative for Asthma) criteria were used as a standard to define the levels of asthma as controlled and uncontrolled. No association was found between the levels of airway obstruction or the various inflammation markers, depending on the level of asthma control, which may be due to 73% of children with uncontrolled asthma, versus 27% of those having controlled asthma were taking inhaled corticosteroids, mitigating possible potential differences.However, uncontrolled asthma was associated with greater variability in FEV1 and FVC in response to the bronchodilation test. Also, significant associations were found between various spirometric and oscillometric parameters. In the multivariable analysis, the variables associated with increased risk of uncontrolled asthma were: “More than 3 crises in the last 12 months”, “Moderate to severe rhinitis”, “Relative variation in FVC and FEV1 after bronchodilator”. The AUC of the final models that included the FVC or FEV1 variation were 0.82 and 0.81, respectively. About phenotypes, two latent classes of asthma were identified, namely “Non-atopic, smoking mother” and “Atopic, non-smoking mother” in a ratio of 1 to 4. About half of the cases in both groups had their illness uncontrolled. In conclusion, this project allowed: 1) to validate a new version of the TRACK questionnaire for national use 2) to create a predictive model of the absence of asthma control, which included objective clinical and functional parameters, for use in addition to the reporting of symptoms by parents 3) to show that bronchial obstruction and eosinophilic airway inflammation were associated with the presence of asthma, even when controlled 4) to confirm the heterogeneity of phenotypes. Further studies are needed to confirm the role of the described predictive models, impulse oscillometry, and biomarkers for monitoring asthma control in a clinical context in this age group.