Tese de Doutoramento Medicina 2021 Faculdade de Ciências Médicas, Universidade NOVA de Lisboa

RESUMO Apesar do diagnóstico de Défice Cognitivo Ligeiro (DCL) corresponder a uma condição com grande probabilidade de progressão para demência, sobretudo para Doença de Alzheimer (DA), estudos longitudinais têm mostrado que alguns doentes podem não converter para demência e manter o diagnóstico de DCL mesmo após muitos anos. O objectivo do nosso primeiro estudo foi determinar se doentes que mantêm o diagnóstico de DCL a longo prazo (10 anos) estão realmente estáveis ou apenas em declínio lento, e identificar as características clínicas e neuropsicológicas que se associam à estabilidade a longo prazo. Procurámos na Cognitive Complaints Cohort (CCC) casos de MCI que mantiveram esse diagnóstico ao longo de pelo menos uma década. Para cada doente com DCL estável a longo prazo, 2 indivíduos com DCL que converteram para demência durante o seguimento, emparelhados para idade e escolaridade, foram seleccionados da mesma base de dados. As avaliações neuropsicológicas inicial e final foram comparadas entre os doentes com DCL estável a longo prazo e os DCL conversores. Os preditores neuropsicológicos da estabilidade a longo termo foram procurados na avaliação inicial. Indivíduos com DCL estável a longo prazo (n=22) e DCL conversor (n=44) não diferiram em termos de distribuição de género, escolaridade, idade à data da primeira avaliação e intervalo entre início dos sintomas e primeira avaliação. O tempo de seguimento foi em média de 11 anos para os DCL estáveis a longo prazo e 3 anos para os DCL conversores. Os testes neuropsicológicos iniciais e finais não foram significativamente diferentes nos indivíduos com DCL estável a longo prazo. Observou-se um declínio global nos doentes com DCL conversor. Resultados melhores num teste de memória, Evocação de Palavras após Interferência - Total, e num teste de abstracção não verbal, Matrizes Coloridas Progressivas de Raven, previram estabilidade clínica a longo termo (10 anos). Alguns doentes com DCL permanecem clínica e neuropsicologicamente estáveis ao longo de uma década. Melhores desempenhos na avaliação inicial em provas de memória e abstracção não verbal previram estabilidade a longo termo. Os doentes diagnosticados com Défice Cognitivo Ligeiro amnéstico (DCLa) têm risco aumentado de progressão para demência. Tornou-se possível, através do uso de biomarcadores, diagnosticar DA em doentes com DCLa. No entanto, presentemente, é impraticável submeter todos os doentes com DCLa a pesquisa de biomarcadores. Tendo em conta que a avaliação neuropsicológica é necessária para fazer um diagnóstico formal de DCLa, seria interessante que pudesse ser usada para predizer o estado amilóide dos doentes com DCLa. Participantes com DCLa, estado amilóide conhecido (Aβ+ or Aβ-) e avaliação neuropsicológica abrangente foram seleccionados da base de dados CCC para o segundo estudo. As provas neuropsicológicas iniciais dos doentes com DCLa Aβ+ e Aβ- foram comparadas. Uma análise de regressão logística binária foi conduzida para modelar a probabilidade de ser Aβ+. Dos 216 doentes com DCLa estudados, 117 eram Aβ+ e 99 eram Aβ-. Os doentes com DCLa Aβ+ tiveram piores desempenhos em vários testes de memória, nomeadamente Evocação de Palavras - Total, Memória Lógica - Evocação Imediata e após Interferência, e Aprendizagem de Pares Verbais Associados (Pares de Palavras), assim como no Teste Trail B, um teste de função executiva. Num modelo de regressão logística binário, apenas a Memória Lógica - Evocação após Interferência reteve significado estatístico. Por cada ponto adicional no resultado deste teste, a probabilidade de ser Aβ+ decresceu em 30.6%. O modelo resultante classificou correctamente 64.6% dos casos DCLa no que diz respeito ao seu estado amilóide. A avaliação neuropsicológica permanece um passo fundamental no diagnóstico e caracterização dos doentes com DCLa; no entanto, os testes neuropsicológicos têm um valor limitado na distinção entre indivíduos com DCLa com patologia amilóide daqueles com outras etiologias. O diagnóstico de DA confirmado por biomarcadores permite ao doente fazer decisões importantes acerca da sua vida. Contudo, permanecem dúvidas acerca da rapidez da progressão dos sintomas e do declínio cognitivo futuro. Medidas neuropsicológicas foram extensamente estudadas na previsão do tempo até conversão para demência em indivíduos com DCL na ausência de informação acerca de biomarcadores. Medidas neuropsicológicas semelhantes poderiam ser úteis na estimativa de tempo de progressão para demência em doentes com DCL devido a DA. O objectivo do nosso terceiro trabalho foi o de estudar a contribuição das medidas neuropsicológicas para estimar o tempo até conversão para demência em doentes com DCL devido a DA. Indivíduos com esta condição foram incluídos a partir da CCC e o efeito do desempenho neuropsicológico numa avaliação inicial no tempo até conversão para demência foi analisado. Na avaliação inicial, os conversores tiveram pontuações mais baixas do que os não conversores em medidas de iniciativa verbal, raciocínio não verbal e memória episódica. A prova de raciocínio não verbal (Matrizes Coloridas Progressivas de Raven) foi o único indicador com significado estatístico num modelo de regressão multivariado de Cox. O decréscimo de um desvio-padrão associou-se a 29.0% de aumento de risco de conversão para demência. Aproximadamente 50% dos doentes com mais de um desvio padrão abaixo da média no z score desta prova haviam convertido para demência aos 3 anos de seguimento. No DCL devido a DA, pior desempenho numa prova de raciocínio não verbal associou-se ao tempo até conversão para demência. Esta prova, que apresenta declínio ligeiro nas fases mais precoces da DA, parece transmitir informação importante no que diz respeito à conversão para demência.

ABSTRACT Although the diagnosis of Mild Cognitive Impairment (MCI) corresponds to a condition likely to progress to dementia, essentially Alzheimer’s disease (AD), longitudinal studies have shown that some patients may not convert to dementia and maintain the diagnosis of MCI even after many years. The objective of our first study was to determine whether patients that maintain the diagnosis of MCI in the long term (10 years) are really stable or just declining slowly, and to identify clinical and neuropsychological characteristics associated with long-term stability. The Cognitive Complaints Cohort (CCC) was searched for MCI cases who maintained that diagnosis for at least 10 years. For each long-term-stable MCI patient, two MCI patients that converted to dementia during follow-up, matched for age and education, were selected from the same database. The baseline and last neuropsychological evaluations for long-term-stable MCI and converter MCI were compared. Baseline neuropsychological predictors of long-term stability were searched for. Long-term-stable MCI (n=22) and converter MCI (n=44) patients did not differ in terms of gender distribution, education, age at first assessment and time between symptom onset and first evaluation. Time of follow-up was on average 11 years for long-term-stable MCI and 3 years for converter MCI. The baseline and follow-up neuropsychological tests were not significantly different in long-term-stable MCI patients, whereas a general decline was observed in converter MCI patients. Higher scores on one memory test, the Word Delayed Total Recall, and on the non-verbal abstraction test, Raven’s Coloured Progressive Matrices, at the baseline predicted long-term (10 years) clinical stability. Some patients with MCI remain clinically and neuropsychologically stable for a decade. Better performances at baseline in memory and non verbal abstraction tests predict long-term stability. Patients diagnosed with amnestic Mild Cognitive Impairment (aMCI) are at high risk of progressing to dementia. It became possible, through the use of biomarkers, to diagnose those patients with aMCI who have AD. However, it is presently unfeasible that all patients undergo biomarker testing. Since neuropsychological testing is required to make a formal diagnosis of aMCI, it would be interesting if it could be used to predict the amyloid status of patients with aMCI. Participants with aMCI, known amyloid status (Aβ+ or Aβ-) and a comprehensive neuropsychological evaluation were selected from the CCC database for this study. Neuropsychological tests were compared in Aβ+ and Aβ- aMCI patients. A binary logistic regression analysis was conducted to model the probability of being Aβ+. Of the 216 aMCI patients studied, 117 were Aβ+ and 99 were Aβ-. Aβ+ aMCI patients performed worse on several memory tests, namely Word Total Recall, Logical Memory Immediate and Delayed Free Recall, and Verbal Paired Associate Learning, as well as on Trail Making Test B, an executive function test. In a binary logistic regression model, only Logical Memory Delayed Free Recall retained significance, so that for each additional score point in this test, the probability of being amyloid positive decreased by 30.6%. The resulting model correctly classified 64.6% of the aMCI cases regarding their amyloid status. The neuropsychological assessment remains an essential step to diagnose and characterise patients with aMCI, however, neuropsychological tests have limited value to distinguish the aMCI patients who have amyloid pathology from those who might suffer from other clinical conditions. Diagnosis of AD confirmed by biomarkers allows the patient to make important life decisions. However, doubt about the fleetness of symptoms progression and future cognitive decline remains. Neuropsychological measures were extensively studied in prediction of time to conversion to dementia for MCI patients in the absence of biomarker information. Similar neuropsychological measures might also be useful to predict the progression to dementia in patients with MCI due to AD. The objective of our third work was to study the contribution of neuropsychological measures to predict time to conversion to dementia in patients with MCI due to AD. Patients with MCI due to AD were enrolled from the CCC and the effect of neuropsychological performance on time to conversion to dementia was analyzed. At baseline converters scored lower than non-converters at measures of verbal initiative, non-verbal reasoning and episodic memory. The test of non-verbal reasoning (Raven’s Coloured Progressive Matrices) was the only statistically significant predictor in a multivariate Cox regression model. A decrease of one standard deviation was associated with 29.0% of increase in the risk of conversion to dementia. Approximately 50% of patients with more than one standard deviation below the mean in the z score of that test had converted to dementia at 3 years of follow-up. In MCI due to AD, lower performance in a test of non-verbal reasoning was associated with time to conversion to dementia. This test, that reveals little decline in the earlier phases of AD, appears to convey important information concerning conversion to dementia