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Probing striatal subpopulations in outcome-dependent action control in rats / Joana Filipa Andrade Catarino ; orient. Ingo Willuhn, Rita O. Teodoro

Main Author Catarino, Joana Filipa Andrade Secondary Author Willuhn, Ingo Publication Lisboa : NOVA Medical School , 2022 Description 69 p. : il. Abstract RESUMO:Uma característica comum entre humanos e animais é a capacidade de selecionar a ação mais apropriada para atingir um objetivo desejado. A isto chamamos controlo voluntário de ações, um processo modulado pelas nossas necessidades internas e fatores externos que tende a adaptar-se às diferentes situações com que nos deparamos sempre virado para o resultado que se pretende alcançar - ser recompensado ou evitar ser punido. Este processo contribui para a obtenção de um comportamento considerado otimizado através da maximização do número de recompensas e minimização do número de punições recebidas, encontrando-se sobre a influências do Pavlovian bias, um processo que descreve a propensão para a realização de ações para obter recompensas (Go) e de suprimi-las para evitar punições (No-go). Estudos recentes associaram a atividade do estriado com o controlo de ações que são dependentes de um resultado, sugerindo que este é facilitado por duas subpopulações de neurónios espinhosos médios (MSN): neurónios que expressam o recetor de Dopamina 1 (D1) ou o recetor de Dopamina 2 (D2). D1-MSN constituem a via direta dos Gânglios da base, enquanto os D2-MSN constituem a via indireta. A forma como estas vias atuam ainda não é totalmente compreendida, existindo diferentes modelos que tentam explicar o seu modo de ação: o modelo clássico descreve a atividade destas vias como independente e antagonista, enquanto o modelo sinergético argumenta que elas atuam de forma cooperativa, estando simultaneamente ativas. A mesma controvérsia é gerada em relação à forma como as recompensas ou punições são codificadas por estas subpopulações. Ainda que muitos avanços tenham sido feito para melhor caracterizar o controlo de ações dependentes de um resultado, ainda existe muito por compreender. Com este projeto de tese, pretendemos obter novo conhecimento sobre a forma como o controlo de ações dependentes de um resultados é codificado por subpopulações do estriado (D1-MSN e D2-MSN), e se a sua atividade neuronal diverge entre as diferentes sub-regiões (regiões dorsais e ventrais do estriado - VMS, aDLS e pDMS). Para este fim, usámos uma nova abordagem viral e volumes de injeção otimizados para promover a expressão de GCaMP no estriado de rato. Em seguida, registámos a atividade neuronal em VMS, aDLS e pDMS usando fotometria de fibra enquanto os animais realizavam uma tarefa de recompensa e punição (“Go/No go”). Estudos comportamentais também foram realizados para elucidar o valor subjetivo de um estímulo aversivo (som de alta intensidade em combinação com luz forte). Com este projeto, descobrimos que a expressão de GCaMP no estriado de rato pode ser alcançada através da combinação das proteínas recombinantes Cre e Flippases. É também mostrado que três segundos de estímulo aversivo contínuo formado por 90dB de white noise em combinação com luz forte são aversivos para os animais. Mais importante ainda, mostrou-se que o seu valor subjetivo é semelhante a um pellet de açúcar, o que permite a comparação de condições de recompensa e punição na tarefa “Go/No-go”. Finalmente, os dados de atividade neuronal destacam que atividade relacionada com o movimento e recompensa podem ser encontradas nas três sub-regiões estudadas, mas com diferentes padrões de atividade. Embora a atividade em aDLS pareça ir de acordo com o modelo sinergético, em VMS e pDMS, a atividade de D1- e D2-MSN parece ser menos cooperativa e sinergética. Diferenças entre os diferentes tipos de trials para alguns eventos e sub-regiões foram também encontradas. O trabalho apresentado nesta dissertação promove a aquisição de conhecimento sobre a contribuição do estriado no controlo de ações dependentes de um resultado. Mais investigação sobre os mecanismos neuronais que estão na base do processo de tomada de decisões é necessária para melhor compreender quais os mecanismos que podem estar comprometidos em doenças psiquiátricas e como será possível, no futuro, criar tratamento mais especializados para este pacientes.
ABSTRACT: A common characteristic of humans and animals lies in their ability to select the most appropriate action to achieve a desired goal. Voluntary action control (i.e., action initiation, and suppression), a process modulated by our internal needs and external factors, tends to adapt to the different situations we face and is biased to the outcome intended to achieve - to be rewarded or to avoid being punished. This process contributes to the achievement of optimal behavior by promoting the maximization of rewards and the minimization of punishments and is under influence of Pavlovian bias, a process that describes our tendency to activate actions in the face of reward (Go) and suppress them to avoid being punished (No-go). Recent studies have associated activity in the striatum in outcome-dependent action control. More specifically, action control is facilitated by two subpopulations of medium spiny neurons (MSN): Dopamine 1 (D1) and Dopamine 2 (D2) receptor-expressing MSN. D1-MSN underlie the direct pathway of the basal ganglia while D2-MSN dominate the indirect pathway. The activity of these pathways generates controversy in the field, with different models trying to elucidate how they contribute to action control. A Classical model describes their activity as independent and antagonistic while a synergetic model argues that they act in a cooperative and synergetic way. The same controversy is seen regarding the way outcome-valence (reward and punishment) is encoded by these striatal subpopulations. Although a lot of effort has been made to better characterize outcome-dependent action control, it still remains poorly understood. Thus, with this thesis project, we intended to gain new insights into the way outcome-dependent action control is encoded by striatal subpopulations (D1-MSN and D2-MSN), and if their activity signals diverge between different striatal subregions (VMS, aDLS, pDMS). To this end, we used a novel viral approach and optimized injection volumes to promote GCaMP expression in the rat’ striatum. We then recorded activity in VMS, aDLS, and pDMS using in vivo fiber photometry while rats performed a novel Go/No-go reward and punishment task. Behavioral studies to better understand the subjective value of an aversive stimulus (loud white noise together with bright light) were also performed. We found that GCaMP expression in the rat striatum can be achieved by employing combined Cre x Flippase recombinases. In addition, we also showed that three seconds of continuous aversive stimulus formed by 90dB of white noise paired with bright light is aversive for the animals. More importantly, the subjective value was comparable to one sugar pellet, allowing us to compare reward and punishment conditions in the Go/No-go task. Furthermore, we found that animals can successfully learn and perform the Go/No-go task with Pavlovian bias influencing the performance between Go and No-go reward trials. Finally, neuronal data highlights that movement- and reward-related activity can be found in the three subregions but with different patterns of activity. Although activity in aDLS seems to be following the synergetic model, in VMS and pDMS the activity of D1- and D2-MSN seems to be less cooperative and synergetic. Differences were also found between trial types for some events and subregions. The work presented in this thesis promotes the gain of knowledge about striatal contribution to outcome-dependent action control. Further investigation regarding the neuronal mechanisms underlying decisio-making is needed to better understand which mechanisms might be impaired in psychiatric conditions and how we can create target-specific treatments for these patients.
Topical name Double Effect Principle
Cell Adhesion Molecules, Neuronal
Academic Dissertations
Index terms Universidade NOVA de Lisboa
NOVA Medical School
Dissertação de Mestrado
Investigação Biomédica
2022
CDU 616 Online Resources Click here to access the eletronic resource http://hdl.handle.net/10362/133286
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Holdings
Item type Current location Call number url Status Date due Barcode
Documento Eletrónico Biblioteca NMS|FCM
online
RUN http://hdl.handle.net/10362/133286 Available 20220024

RESUMO:Uma característica comum entre humanos e animais é a capacidade de selecionar a ação mais apropriada para atingir um objetivo desejado. A isto chamamos controlo voluntário de ações, um processo modulado pelas nossas necessidades internas e fatores externos que tende a adaptar-se às diferentes situações com que nos deparamos sempre virado para o resultado que se pretende alcançar - ser recompensado ou evitar ser punido. Este processo contribui para a obtenção de um comportamento considerado otimizado através da maximização do número de recompensas e minimização do número de punições recebidas, encontrando-se sobre a influências do Pavlovian bias, um processo que descreve a propensão para a realização de ações para obter recompensas (Go) e de suprimi-las para evitar punições (No-go). Estudos recentes associaram a atividade do estriado com o controlo de ações que são dependentes de um resultado, sugerindo que este é facilitado por duas subpopulações de neurónios espinhosos médios (MSN): neurónios que expressam o recetor de Dopamina 1 (D1) ou o recetor de Dopamina 2 (D2). D1-MSN constituem a via direta dos Gânglios da base, enquanto os D2-MSN constituem a via indireta. A forma como estas vias atuam ainda não é totalmente compreendida, existindo diferentes modelos que tentam explicar o seu modo de ação: o modelo clássico descreve a atividade destas vias como independente e antagonista, enquanto o modelo sinergético argumenta que elas atuam de forma cooperativa, estando simultaneamente ativas. A mesma controvérsia é gerada em relação à forma como as recompensas ou punições são codificadas por estas subpopulações. Ainda que muitos avanços tenham sido feito para melhor caracterizar o controlo de ações dependentes de um resultado, ainda existe muito por compreender. Com este projeto de tese, pretendemos obter novo conhecimento sobre a forma como o controlo de ações dependentes de um resultados é codificado por subpopulações do estriado (D1-MSN e D2-MSN), e se a sua atividade neuronal diverge entre as diferentes sub-regiões (regiões dorsais e ventrais do estriado - VMS, aDLS e pDMS). Para este fim, usámos uma nova abordagem viral e volumes de injeção otimizados para promover a expressão de GCaMP no estriado de rato. Em seguida, registámos a atividade neuronal em VMS, aDLS e pDMS usando fotometria de fibra enquanto os animais realizavam uma tarefa de recompensa e punição (“Go/No go”). Estudos comportamentais também foram realizados para elucidar o valor subjetivo de um estímulo aversivo (som de alta intensidade em combinação com luz forte). Com este projeto, descobrimos que a expressão de GCaMP no estriado de rato pode ser alcançada através da combinação das proteínas recombinantes Cre e Flippases. É também mostrado que três segundos de estímulo aversivo contínuo formado por 90dB de white noise em combinação com luz forte são aversivos para os animais. Mais importante ainda, mostrou-se que o seu valor subjetivo é semelhante a um pellet de açúcar, o que permite a comparação de condições de recompensa e punição na tarefa “Go/No-go”. Finalmente, os dados de atividade neuronal destacam que atividade relacionada com o movimento e recompensa podem ser encontradas nas três sub-regiões estudadas, mas com diferentes padrões de atividade. Embora a atividade em aDLS pareça ir de acordo com o modelo sinergético, em VMS e pDMS, a atividade de D1- e D2-MSN parece ser menos cooperativa e sinergética. Diferenças entre os diferentes tipos de trials para alguns eventos e sub-regiões foram também encontradas. O trabalho apresentado nesta dissertação promove a aquisição de conhecimento sobre a contribuição do estriado no controlo de ações dependentes de um resultado. Mais investigação sobre os mecanismos neuronais que estão na base do processo de tomada de decisões é necessária para melhor compreender quais os mecanismos que podem estar comprometidos em doenças psiquiátricas e como será possível, no futuro, criar tratamento mais especializados para este pacientes.

ABSTRACT: A common characteristic of humans and animals lies in their ability to select the most appropriate action to achieve a desired goal. Voluntary action control (i.e., action initiation, and suppression), a process modulated by our internal needs and external factors, tends to adapt to the different situations we face and is biased to the outcome intended to achieve - to be rewarded or to avoid being punished. This process contributes to the achievement of optimal behavior by promoting the maximization of rewards and the minimization of punishments and is under influence of Pavlovian bias, a process that describes our tendency to activate actions in the face of reward (Go) and suppress them to avoid being punished (No-go). Recent studies have associated activity in the striatum in outcome-dependent action control. More specifically, action control is facilitated by two subpopulations of medium spiny neurons (MSN): Dopamine 1 (D1) and Dopamine 2 (D2) receptor-expressing MSN. D1-MSN underlie the direct pathway of the basal ganglia while D2-MSN dominate the indirect pathway. The activity of these pathways generates controversy in the field, with different models trying to elucidate how they contribute to action control. A Classical model describes their activity as independent and antagonistic while a synergetic model argues that they act in a cooperative and synergetic way. The same controversy is seen regarding the way outcome-valence (reward and punishment) is encoded by these striatal subpopulations. Although a lot of effort has been made to better characterize outcome-dependent action control, it still remains poorly understood. Thus, with this thesis project, we intended to gain new insights into the way outcome-dependent action control is encoded by striatal subpopulations (D1-MSN and D2-MSN), and if their activity signals diverge between different striatal subregions (VMS, aDLS, pDMS). To this end, we used a novel viral approach and optimized injection volumes to promote GCaMP expression in the rat’ striatum. We then recorded activity in VMS, aDLS, and pDMS using in vivo fiber photometry while rats performed a novel Go/No-go reward and punishment task. Behavioral studies to better understand the subjective value of an aversive stimulus (loud white noise together with bright light) were also performed. We found that GCaMP expression in the rat striatum can be achieved by employing combined Cre x Flippase recombinases. In addition, we also showed that three seconds of continuous aversive stimulus formed by 90dB of white noise paired with bright light is aversive for the animals. More importantly, the subjective value was comparable to one sugar pellet, allowing us to compare reward and punishment conditions in the Go/No-go task. Furthermore, we found that animals can successfully learn and perform the Go/No-go task with Pavlovian bias influencing the performance between Go and No-go reward trials. Finally, neuronal data highlights that movement- and reward-related activity can be found in the three subregions but with different patterns of activity. Although activity in aDLS seems to be following the synergetic model, in VMS and pDMS the activity of D1- and D2-MSN seems to be less cooperative and synergetic. Differences were also found between trial types for some events and subregions. The work presented in this thesis promotes the gain of knowledge about striatal contribution to outcome-dependent action control. Further investigation regarding the neuronal mechanisms underlying decisio-making is needed to better understand which mechanisms might be impaired in psychiatric conditions and how we can create target-specific treatments for these patients.

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