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Mucosal-associated invariante T cells : novel players in pancreatic cancer / Jéssica Oliveira Kamiki ; orient. Joana Lérias... [et al.]

Main Author Kamiki, Jéssica Oliveira Secondary Author Lérias, Joana
Gorgulho, Carolina
Maeurer, Markus
Publication Lisboa : NOVA Medical School , 2022 Description 115 p. : il. Abstract RESUMO: A imunoterapia alterou o tratamento padrão de múltiplos cancros. O tratamento atual para doentes com cancro pancreático, incluindo o adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC), não melhorou substancialmente a sobrevivência global de pacientes. O PDAC é uma doença sistémica, das mais imunossupressoras e fatais, ampliando a necessidade de modalidades de tratamento mais eficazes. Foi explorado nesta tese um subconjunto de células imunitárias que estão a fazer a ponte entre as respostas imunitárias inatas e adaptativas. Estas células T invariantes associadas à mucosa (MAIT) são definidas pelo uso restrito do recetor da cadeia α Vα7.2 do recetor de células T (TCR) combinada com diferentes cadeias de TCR β. As MAIT produzem citoquinas pró-inflamatórias e foram encontradas em lesões primárias e metastáticas do cancro, no entanto a sua associação com a sobrevivência em doentes com PDAC ainda não foi definida. As células MAIT podem contribuir para o controlo de células malignas, quer através do reconhecimento direto de células tumorais restrito por MR1 e/ou pela produção de citoquinas anti-tumorais induzidas por espécies bacterianas presentes no microambiente tumoral. Um conjunto restrito de espécies bacterianas foram associadas a uma melhor sobrevivência em pacientes com PDAC. Diferentes protocolos de expansão utilizando combinações de citoquinas foram testados quanto à sua capacidade de expandir MAIT do tumor dos pacientes. A eficiência dos protocolos foi avaliada através da avaliação do número total de células e da frequência de MAIT. A capacidade funcional das células foi determinada pela produção de IFN-γ em resposta a células tumorais autólogas e/ou linhas celulares alogénicas de cancro. Foi demonstrado que células MAIT podem ser diretamente isoladas do tecido tumoral de pacientes com cancro e que são capazes de reconhecer células tumorais autólogas, produzindo IFN-γ. MAIT infiltrantes nos tumores detetam e reconhecem o tumor autólogo de forma restrita ao MR1 in vitro. Em resumo, estes dados fornecem a primeira evidência de que MAIT que infiltram o tumor podem ser expandidas a partir de lesões tumorais e as reconhecem, podendo ser utilizadas em imunoterapia para pacientes com cancro pancreático.
ABSTRACT: Immunotherapy has changed the standard of care for multiple cancers. The current treatment for patients with pancreatic cancer, including pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC), does not substantially improve overall survival. PDAC is a systemic disease, one of the most immunosuppressive and deadliest malignancies, hence the need for more effective treatment modalities. A subset of immune cells that are bridging innate and adaptive immune responses has been explored in this thesis. These mucosal-associated invariant T cells (MAIT) are defined by the restricted usage of the invariant Vα7.2 T cell receptor (TCR) α-chain combined with different TCR β chains. MAIT produce pro-inflammatory cytokines and have been found in primary and metastatic cancer lesions, however their association with survival in patients with PDAC has not yet been defined. MAIT cells may contribute to control malignant cells by either direct MR1 restricted recognition of cancer cells and/or by production of anti-cancer directed cytokines induced by bacterial species residing within the tumor. A restricted set of bacterial species has been associated with improved survival in patients with PDAC. Different expansion protocols using cytokines were tested for their capacity to preferentially expand MAIT from patients’ tumor. The protocols’ efficiency was assessed by evaluating the total cell number and MAIT’s frequency. Functional capacity was determined by IFN-γ production in response to autologous tumor cells and/or allogeneic cancer cell lines. It was demonstrated that MAIT can be directly isolated from patients’ tumor tissue and are able to recognize autologous tumor cells, producing IFN-γ. Tumor infiltrating MAIT revealed MR1 restriction when targeting autologous tumor cells in vitro. In summary, these data provide the first evidence that tumor infiltrating MAIT can be expanded from, and recognize, cancer lesions and may be used in cancer immunotherapy for patients with pancreatic cancer.
Topical name Pancreatic Neoplasms
Immunomodulation
Academic Dissertations
Index terms Universidade NOVA de Lisboa
NOVA Medical School
Dissertação de Mestrado
Investigação Biomédica
2022
CDU 616 Online Resources Click here to access the eletronic resource http://hdl.handle.net/10362/133285
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Holdings
Item type Current location Call number url Status Date due Barcode
Documento Eletrónico Biblioteca NMS|FCM
online
RUN http://hdl.handle.net/10362/133285 Available 20220025

RESUMO: A imunoterapia alterou o tratamento padrão de múltiplos cancros. O tratamento atual para doentes com cancro pancreático, incluindo o adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC), não melhorou substancialmente a sobrevivência global de pacientes. O PDAC é uma doença sistémica, das mais imunossupressoras e fatais, ampliando a necessidade de modalidades de tratamento mais eficazes. Foi explorado nesta tese um subconjunto de células imunitárias que estão a fazer a ponte entre as respostas imunitárias inatas e adaptativas. Estas células T invariantes associadas à mucosa (MAIT) são definidas pelo uso restrito do recetor da cadeia α Vα7.2 do recetor de células T (TCR) combinada com diferentes cadeias de TCR β. As MAIT produzem citoquinas pró-inflamatórias e foram encontradas em lesões primárias e metastáticas do cancro, no entanto a sua associação com a sobrevivência em doentes com PDAC ainda não foi definida. As células MAIT podem contribuir para o controlo de células malignas, quer através do reconhecimento direto de células tumorais restrito por MR1 e/ou pela produção de citoquinas anti-tumorais induzidas por espécies bacterianas presentes no microambiente tumoral. Um conjunto restrito de espécies bacterianas foram associadas a uma melhor sobrevivência em pacientes com PDAC. Diferentes protocolos de expansão utilizando combinações de citoquinas foram testados quanto à sua capacidade de expandir MAIT do tumor dos pacientes. A eficiência dos protocolos foi avaliada através da avaliação do número total de células e da frequência de MAIT. A capacidade funcional das células foi determinada pela produção de IFN-γ em resposta a células tumorais autólogas e/ou linhas celulares alogénicas de cancro. Foi demonstrado que células MAIT podem ser diretamente isoladas do tecido tumoral de pacientes com cancro e que são capazes de reconhecer células tumorais autólogas, produzindo IFN-γ. MAIT infiltrantes nos tumores detetam e reconhecem o tumor autólogo de forma restrita ao MR1 in vitro. Em resumo, estes dados fornecem a primeira evidência de que MAIT que infiltram o tumor podem ser expandidas a partir de lesões tumorais e as reconhecem, podendo ser utilizadas em imunoterapia para pacientes com cancro pancreático.

ABSTRACT: Immunotherapy has changed the standard of care for multiple cancers. The current treatment for patients with pancreatic cancer, including pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC), does not substantially improve overall survival. PDAC is a systemic disease, one of the most immunosuppressive and deadliest malignancies, hence the need for more effective treatment modalities. A subset of immune cells that are bridging innate and adaptive immune responses has been explored in this thesis. These mucosal-associated invariant T cells (MAIT) are defined by the restricted usage of the invariant Vα7.2 T cell receptor (TCR) α-chain combined with different TCR β chains. MAIT produce pro-inflammatory cytokines and have been found in primary and metastatic cancer lesions, however their association with survival in patients with PDAC has not yet been defined. MAIT cells may contribute to control malignant cells by either direct MR1 restricted recognition of cancer cells and/or by production of anti-cancer directed cytokines induced by bacterial species residing within the tumor. A restricted set of bacterial species has been associated with improved survival in patients with PDAC. Different expansion protocols using cytokines were tested for their capacity to preferentially expand MAIT from patients’ tumor. The protocols’ efficiency was assessed by evaluating the total cell number and MAIT’s frequency. Functional capacity was determined by IFN-γ production in response to autologous tumor cells and/or allogeneic cancer cell lines. It was demonstrated that MAIT can be directly isolated from patients’ tumor tissue and are able to recognize autologous tumor cells, producing IFN-γ. Tumor infiltrating MAIT revealed MR1 restriction when targeting autologous tumor cells in vitro. In summary, these data provide the first evidence that tumor infiltrating MAIT can be expanded from, and recognize, cancer lesions and may be used in cancer immunotherapy for patients with pancreatic cancer.

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