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Nanoformulations of novel metal-complexes as potential antitumor agents / Melissa Daniela Albino Teixeira ; orient. Maria Manuela Gaspar... [et al.]

Main Author Teixeira, Melissa Daniela Albino Secondary Author Gaspar, Maria Manuela
Reis, Catarina Pinto
Barral, Duarte C.
Publication Lisboa : NOVA Medical School , 2022 Description 79 p. : il. Abstract RESUMO: O cancro colorretal é a segunda causa de mortalidade na oncologia. As terapias atuais baseadas em quimioterapia apresentam perfis de biodistribuição ineficientes e reduzida especificidade. Consequentemente, há uma falta de resposta à terapêutica que culmina na progressão da doença, em baixas taxas de sobrevivência e numa diminuição na qualidade de vida. O uso da cisplatina despertou o interesse para o potencial dos compostos metálicos. No entanto, estes também estão associados a baixa seletividade e solubilidade em água. O uso de lipossomas pode ultrapassar estas desvantagens, melhorando a solubilidade dos compostos, a eficácia terapêutica e diminuindo efeitos secundários. Além disso, os lipossomas podem permanecer na corrente sanguínea por longos períodos de tempo, extravasando e acumulando em regiões de alta permeabilidade vascular, tais como regiões tumorais. Adicionalmente, o microambiente dos tumores sólidos é ligeiramente ácido, contrastando com os tecidos saudáveis. Os lipossomas também podem incluir lípidos sensíveis ao pH capazes de induzir uma libertação controlada dos compostos incorporados quando alcançam locais acídicos. O objetivo deste projeto consistiu no desenvolvimento de um sistema de base lipídica, lipossomas, incorporando eficientemente um novo composto metálico, com tempos de circulação na corrente sanguínea elevados e com sensibilidade ao pH, capaz de promover uma vectorização para os locais tumorais. Para isto, vários compostos metálicos foram analisados in vitro utilizando linhas celulares tumorais humanas e murinas, assim como uma linha não tumoral, de modo a selecionar o composto mais promissor. De seguida, formulações lipossomais do composto escolhido foram desenvolvidas e caracterizadas em termos de eficiência de incorporação, diâmetro médio, potencial zeta e sensibilidade ao pH. O efeito antiproliferativo da formulação lipossomal escolhida foi avaliado em linhas celulares de cancro do colon, CT-26 e HCT-116 em modelos 2D e 3D. Além disso, estudos de internalização de lipossomas marcados com uma sonda fluorescente (rodamina) em esferóides de células de cancro do cólon (3D) foram realizados por microscopia confocal. Foi selecionado como agente antiproliferativo um composto baseado em zinco. Foram preparados lipossomas com carga neutra incorporando o composto com uma eficiência de incorporação de 76% com um diâmetro médio a baixo de 120 nm. Foi também demonstrada a sensibilidade ao pH da formulação desenvolvida. Num modelo celular 2D, o composto metálico apresentou um IC50 inferior a 15 µM nas suas formas livre e lipossomal. Os estudos de internalização demonstraram a capacidade dos lipossomas em penetrarem os esferóides de células de cancro do cólon numa forma dependente da concentração e do tempo de incubação. De referir que em modelo celular 3D, foram necessárias concentrações mais altas do composto de zinco nas formas livre e lipossomal para atingir propriedades antiproliferativas comparativamente ao modelo 2D. Tendo em conta todos os resultados obtidos, a formulação lipossomal deste novo composto metálico desenvolvida constitui uma abordagem com elevado potencial para o tratamento do cancro colorretal.
ABSTRACT: Colorectal cancer is the second cause of cancer-related mortality. Current therapies are based on chemotherapeutic agents that present inefficient biodistribution profiles and low specificity. Consequently, there is a lack of response to treatment that culminates in disease progression, low survival rates as well as decreased quality of life. The use of cisplatin brought attention to the potential of metal complexes. However, these compounds are also associated with low selectivity and low water solubility. Liposomes can overcome these drawbacks, solving solubility problems of loaded compounds, enhancing their accumulation at tumor sites and reducing adverse side effects, consequently improving the therapeutic efficacy. Moreover, depending on their lipid composition, liposomes can remain in blood circulation for long periods of time, allowing an extravasation and accumulation in regions of enhanced vascular permeability, such as tumor sites. Additionally, the microenvironment of solid tumors is slightly acidic, contrasting with healthy tissues. Liposomes can also include pH-sensitive lipids capable of inducing a controlled release of incorporated compounds when in slightly acidic sites. The aim of this project was to develop a lipid-based system, liposomes, that efficiently incorporated a novel metal-based complex, with long blood circulating times and pH-sensitive properties to passively target tumor sites. For this, various metal-based complexes were screened in vitro using murine and human cancer cell lines as well as a non-tumor cell line to select the most promising compound. Then, liposomal formulations of the most promising complex were developed and characterized in terms of incorporation efficiency, mean size, zeta potential and pH-sensitivity. The antiproliferative effect of the chosen liposomal formulation towards CT-26 and HCT-116 colon cancer cell lines cultured in 2D and 3D settings was assessed. Moreover, internalization studies of rhodamine-labelled liposomes into spheroids of colon cancer cell lines (3D) were performed by confocal microscopy. A zinc-based complex was chosen as the most effective antiproliferative agent. Neutrally charged liposomes loaded with the zinc-based compound presented an incorporation efficiency of 76% with a mean particle size under 120 nm. They also presented pH sensitivity. In a 2D setting, the metal complex displayed an IC50 below 15 µM in its free and liposomal forms. Internalization studies revealed that liposomes penetrate colon cancer spheroids in a time a concentration dependent manner. Still, in a 3D setting, higher concentrations of both free and liposomal forms of the zinc complex were needed to achieve antiproliferative properties. Considering all the results, the developed liposomal formulation of this novel metal-based complex can be a potential approach for the treatment of colorectal cancer.
Topical name Colorectal Neoplasms
Liposomes
Academic Dissertations
Index terms Universidade NOVA de Lisboa
NOVA Medical School
Dissertação de Mestrado
Investigação Biomédica
2022
CDU 616 Online Resources Click here to access the eletronic resource http://hdl.handle.net/10362/133284
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Item type Current location Call number url Status Date due Barcode
Documento Eletrónico Biblioteca NMS|FCM
online
RUN http://hdl.handle.net/10362/133284 Available 20220026

RESUMO: O cancro colorretal é a segunda causa de mortalidade na oncologia. As terapias atuais baseadas em quimioterapia apresentam perfis de biodistribuição ineficientes e reduzida especificidade. Consequentemente, há uma falta de resposta à terapêutica que culmina na progressão da doença, em baixas taxas de sobrevivência e numa diminuição na qualidade de vida. O uso da cisplatina despertou o interesse para o potencial dos compostos metálicos. No entanto, estes também estão associados a baixa seletividade e solubilidade em água. O uso de lipossomas pode ultrapassar estas desvantagens, melhorando a solubilidade dos compostos, a eficácia terapêutica e diminuindo efeitos secundários. Além disso, os lipossomas podem permanecer na corrente sanguínea por longos períodos de tempo, extravasando e acumulando em regiões de alta permeabilidade vascular, tais como regiões tumorais. Adicionalmente, o microambiente dos tumores sólidos é ligeiramente ácido, contrastando com os tecidos saudáveis. Os lipossomas também podem incluir lípidos sensíveis ao pH capazes de induzir uma libertação controlada dos compostos incorporados quando alcançam locais acídicos. O objetivo deste projeto consistiu no desenvolvimento de um sistema de base lipídica, lipossomas, incorporando eficientemente um novo composto metálico, com tempos de circulação na corrente sanguínea elevados e com sensibilidade ao pH, capaz de promover uma vectorização para os locais tumorais. Para isto, vários compostos metálicos foram analisados in vitro utilizando linhas celulares tumorais humanas e murinas, assim como uma linha não tumoral, de modo a selecionar o composto mais promissor. De seguida, formulações lipossomais do composto escolhido foram desenvolvidas e caracterizadas em termos de eficiência de incorporação, diâmetro médio, potencial zeta e sensibilidade ao pH. O efeito antiproliferativo da formulação lipossomal escolhida foi avaliado em linhas celulares de cancro do colon, CT-26 e HCT-116 em modelos 2D e 3D. Além disso, estudos de internalização de lipossomas marcados com uma sonda fluorescente (rodamina) em esferóides de células de cancro do cólon (3D) foram realizados por microscopia confocal. Foi selecionado como agente antiproliferativo um composto baseado em zinco. Foram preparados lipossomas com carga neutra incorporando o composto com uma eficiência de incorporação de 76% com um diâmetro médio a baixo de 120 nm. Foi também demonstrada a sensibilidade ao pH da formulação desenvolvida. Num modelo celular 2D, o composto metálico apresentou um IC50 inferior a 15 µM nas suas formas livre e lipossomal. Os estudos de internalização demonstraram a capacidade dos lipossomas em penetrarem os esferóides de células de cancro do cólon numa forma dependente da concentração e do tempo de incubação. De referir que em modelo celular 3D, foram necessárias concentrações mais altas do composto de zinco nas formas livre e lipossomal para atingir propriedades antiproliferativas comparativamente ao modelo 2D. Tendo em conta todos os resultados obtidos, a formulação lipossomal deste novo composto metálico desenvolvida constitui uma abordagem com elevado potencial para o tratamento do cancro colorretal.

ABSTRACT: Colorectal cancer is the second cause of cancer-related mortality. Current therapies are based on chemotherapeutic agents that present inefficient biodistribution profiles and low specificity. Consequently, there is a lack of response to treatment that culminates in disease progression, low survival rates as well as decreased quality of life. The use of cisplatin brought attention to the potential of metal complexes. However, these compounds are also associated with low selectivity and low water solubility. Liposomes can overcome these drawbacks, solving solubility problems of loaded compounds, enhancing their accumulation at tumor sites and reducing adverse side effects, consequently improving the therapeutic efficacy. Moreover, depending on their lipid composition, liposomes can remain in blood circulation for long periods of time, allowing an extravasation and accumulation in regions of enhanced vascular permeability, such as tumor sites. Additionally, the microenvironment of solid tumors is slightly acidic, contrasting with healthy tissues. Liposomes can also include pH-sensitive lipids capable of inducing a controlled release of incorporated compounds when in slightly acidic sites. The aim of this project was to develop a lipid-based system, liposomes, that efficiently incorporated a novel metal-based complex, with long blood circulating times and pH-sensitive properties to passively target tumor sites. For this, various metal-based complexes were screened in vitro using murine and human cancer cell lines as well as a non-tumor cell line to select the most promising compound. Then, liposomal formulations of the most promising complex were developed and characterized in terms of incorporation efficiency, mean size, zeta potential and pH-sensitivity. The antiproliferative effect of the chosen liposomal formulation towards CT-26 and HCT-116 colon cancer cell lines cultured in 2D and 3D settings was assessed. Moreover, internalization studies of rhodamine-labelled liposomes into spheroids of colon cancer cell lines (3D) were performed by confocal microscopy. A zinc-based complex was chosen as the most effective antiproliferative agent. Neutrally charged liposomes loaded with the zinc-based compound presented an incorporation efficiency of 76% with a mean particle size under 120 nm. They also presented pH sensitivity. In a 2D setting, the metal complex displayed an IC50 below 15 µM in its free and liposomal forms. Internalization studies revealed that liposomes penetrate colon cancer spheroids in a time a concentration dependent manner. Still, in a 3D setting, higher concentrations of both free and liposomal forms of the zinc complex were needed to achieve antiproliferative properties. Considering all the results, the developed liposomal formulation of this novel metal-based complex can be a potential approach for the treatment of colorectal cancer.

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