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Mechanisms of reinnervation during wound healing : novel roles for epithelial-glial communication / Maria Catarina Tordo Dias ; orient. Lara Carvalho, Rita O. Teodoro

Main Author Dias, Maria Catarina Tordo Secondary Author Carvalho, Lara
Teodoro, Rita
Publication Lisboa : NOVA Medical School , 2022 Description 66 p. : il. Abstract RESUMO: Na pele, neurónios sensoriais contactam em proximidade com a epiderme para assegurar sensações mecânicas, térmicas e de dor. Estes neurónios estão cobertos por células gliais que lhes fornecem suporte mecânico e nutricional. Quando a pele é ferida, estes elementos têm que trabalhar em coordenação para reestabelecer a integridade do tecido. Se o processo de reparação for defeituoso, como em feridas crónicas e queimaduras, a função sensorial pode ser perdida e as feridas podem não ser resolvidas, o que pode levar a doenças de pele severas, como úlceras. Apesar do reparo da pele ser estudado extensivamente, investigação sobre como os neurónios sensoriais reinervam a pele e recuperam as suas funções tem sido negligenciado. Estudos recentes sugerem que as células gliais podem contribuir para o reparo da pele; no entanto, como elas comunicam com outros tipos celulares na pele, nomeadamente células epiteliais, ainda não é claro. O nosso objetivo é descobrir os mecanismos moleculares e celulares através dos quais os neurónios, glia e células epiteliais interagem para curar a pele. Para isso, estabelecemos uma nova abordagem para estudar o reparo da pele em Drosophila melanogaster através da epiderme larval. Este modelo de genética maleável permitiu-nos não apenas seguir o comportamento destes três tipos celulares durante o reparo da pele e reinervação in vivo, mas também nos permitiu manipular as suas funções especificamente. Neste trabalho, mostrámos pela primeira vez que células epiteliais, neuronais e gliais interagem entre elas de formas previamente desconhecidas. Demonstrámos que células epiteliais digerem detritos neuronais e gliais após ferida, o que sugere que o epitélio tem um novo papel ativo na remoção e fagocitose de detritos celulares durante o reparo da pele. Para além disso, descobrimos que, mesmo quando as glias não são diretamente danificadas, elas exibem uma explosão de cálcio imediatamente após uma ferida na pele, o que sugere que a glia é capaz de detetar sinais de dano vindas da zona da ferida. Para reforçar ainda mais esta conexão, realizámos um screen em células gliais. Descobrimos que expressão glial de diversos genes conservados, como miosina II e JNK, são um requisito para um fecho de ferida bem-sucedido. Ao todo, as nossas descobertas apoiam fortemente a hipótese de que a cura de feridas e a reinervação são eventos interligados. Todos os três tipos celulares fornecem apoio uns aos outros por mecanismos como a ativação de cascatas de sinalização conservadas. Este projeto coloca a pele larval de Drosophila como um modelo poderoso para estudar o reparo da pele e coloca os alicerces para futuras descobertas entusiasmantes sobre os mecanismos moleculares por detrás dele.
ABSTRACT: In the skin, sensory neurons closely interact with the epidermis to ensure mechanic, thermal and pain sensations. These neurons are ensheathed by glial cells that provide them with mechanical and nutritional support. When the skin is injured, these elements must work coordinately to reestablish tissue integrity. If the repair process is deficient, such as in chronic wounds or in severe burns, sensory function can be lost and wounds may not resolve, which may lead to severe skin conditions such as skin ulcers. While the role of epithelial cells in skin repair has been extensively studied, how sensory neurons reinnervate the skin and regain their functions has been largely neglected. Recent work also suggests that glial cells might contribute to skin repair; however, how they communicate with the other cell types in the skin, namely epithelial cells, remains unclear. Our goal is to uncover the molecular and cellular mechanisms through which neurons, glia and epithelial cells interact to heal the skin. For that, we established a novel approach to study skin repair in Drosophila melanogaster using the larval epidermis. This genetically tractable model allowed us not only to follow the behavior of these three different cell types during skin repair and reinnervation in vivo but also to specifically manipulate their function In this work, we show for the first time that epithelial, neuronal and glial cells interact with each other in previously unsuspected ways during skin repair. We demonstrate that epithelial cells engulf glia and neuronal debris after injury, suggesting the epithelium plays an active and novel role in the clearance and phagocytosis of cellular debris during skin repair. Moreover, we found that, even when glia are not directly damaged, they exhibit a burst in calcium immediately after skin injury, which suggests that glia is able to detect damage signals from the wound site. To further establish this connection, we performed a screen in glial cells. We found that glial expression of diverse conserved genes, such as nonmuscle myosin II and JNK, is required for successful wound closure. Altogether, our findings strongly support our hypothesis that wound healing and reinnervation are intertwined events. All three cell types provide an active support to each other through mechanisms such as the activation of conserved signaling pathways. This project places the Drosophila larval skin as a powerful model to study skin repair and lays the groundwork for future exciting discoveries on the molecular mechanisms behind it.
Topical name Wound Healing
Epithelial Cells
Academic Dissertations
Index terms Universidade NOVA de Lisboa
NOVA Medical School
Dissertação de Mestrado
Investigação Biomédica
2022
CDU 616 Online Resources Click here to access the eletronic resource http://hdl.handle.net/10362/137618
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Holdings
Item type Current location Call number url Status Date due Barcode
Documento Eletrónico Biblioteca NMS|FCM
online
RUN http://hdl.handle.net/10362/137618 Available 20220097

RESUMO: Na pele, neurónios sensoriais contactam em proximidade com a epiderme para assegurar sensações mecânicas, térmicas e de dor. Estes neurónios estão cobertos por células gliais que lhes fornecem suporte mecânico e nutricional. Quando a pele é ferida, estes elementos têm que trabalhar em coordenação para reestabelecer a integridade do tecido. Se o processo de reparação for defeituoso, como em feridas crónicas e queimaduras, a função sensorial pode ser perdida e as feridas podem não ser resolvidas, o que pode levar a doenças de pele severas, como úlceras. Apesar do reparo da pele ser estudado extensivamente, investigação sobre como os neurónios sensoriais reinervam a pele e recuperam as suas funções tem sido negligenciado. Estudos recentes sugerem que as células gliais podem contribuir para o reparo da pele; no entanto, como elas comunicam com outros tipos celulares na pele, nomeadamente células epiteliais, ainda não é claro. O nosso objetivo é descobrir os mecanismos moleculares e celulares através dos quais os neurónios, glia e células epiteliais interagem para curar a pele. Para isso, estabelecemos uma nova abordagem para estudar o reparo da pele em Drosophila melanogaster através da epiderme larval. Este modelo de genética maleável permitiu-nos não apenas seguir o comportamento destes três tipos celulares durante o reparo da pele e reinervação in vivo, mas também nos permitiu manipular as suas funções especificamente. Neste trabalho, mostrámos pela primeira vez que células epiteliais, neuronais e gliais interagem entre elas de formas previamente desconhecidas. Demonstrámos que células epiteliais digerem detritos neuronais e gliais após ferida, o que sugere que o epitélio tem um novo papel ativo na remoção e fagocitose de detritos celulares durante o reparo da pele. Para além disso, descobrimos que, mesmo quando as glias não são diretamente danificadas, elas exibem uma explosão de cálcio imediatamente após uma ferida na pele, o que sugere que a glia é capaz de detetar sinais de dano vindas da zona da ferida. Para reforçar ainda mais esta conexão, realizámos um screen em células gliais. Descobrimos que expressão glial de diversos genes conservados, como miosina II e JNK, são um requisito para um fecho de ferida bem-sucedido. Ao todo, as nossas descobertas apoiam fortemente a hipótese de que a cura de feridas e a reinervação são eventos interligados. Todos os três tipos celulares fornecem apoio uns aos outros por mecanismos como a ativação de cascatas de sinalização conservadas. Este projeto coloca a pele larval de Drosophila como um modelo poderoso para estudar o reparo da pele e coloca os alicerces para futuras descobertas entusiasmantes sobre os mecanismos moleculares por detrás dele.

ABSTRACT: In the skin, sensory neurons closely interact with the epidermis to ensure mechanic, thermal and pain sensations. These neurons are ensheathed by glial cells that provide them with mechanical and nutritional support. When the skin is injured, these elements must work coordinately to reestablish tissue integrity. If the repair process is deficient, such as in chronic wounds or in severe burns, sensory function can be lost and wounds may not resolve, which may lead to severe skin conditions such as skin ulcers. While the role of epithelial cells in skin repair has been extensively studied, how sensory neurons reinnervate the skin and regain their functions has been largely neglected. Recent work also suggests that glial cells might contribute to skin repair; however, how they communicate with the other cell types in the skin, namely epithelial cells, remains unclear. Our goal is to uncover the molecular and cellular mechanisms through which neurons, glia and epithelial cells interact to heal the skin. For that, we established a novel approach to study skin repair in Drosophila melanogaster using the larval epidermis. This genetically tractable model allowed us not only to follow the behavior of these three different cell types during skin repair and reinnervation in vivo but also to specifically manipulate their function In this work, we show for the first time that epithelial, neuronal and glial cells interact with each other in previously unsuspected ways during skin repair. We demonstrate that epithelial cells engulf glia and neuronal debris after injury, suggesting the epithelium plays an active and novel role in the clearance and phagocytosis of cellular debris during skin repair. Moreover, we found that, even when glia are not directly damaged, they exhibit a burst in calcium immediately after skin injury, which suggests that glia is able to detect damage signals from the wound site. To further establish this connection, we performed a screen in glial cells. We found that glial expression of diverse conserved genes, such as nonmuscle myosin II and JNK, is required for successful wound closure. Altogether, our findings strongly support our hypothesis that wound healing and reinnervation are intertwined events. All three cell types provide an active support to each other through mechanisms such as the activation of conserved signaling pathways. This project places the Drosophila larval skin as a powerful model to study skin repair and lays the groundwork for future exciting discoveries on the molecular mechanisms behind it.

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