Tese de Doutoramento Ciências da Saúde 2024 Faculdade de Ciências Médicas, Universidade NOVA de Lisboa

Introduction Spondyloarthritis (SpA) is a group of inflammatory rheumatic diseases that share common clinical features, genetic susceptibility, and pathophysiological mechanisms. It includes ankylosing spondylitis, psoriatic arthritis, reactive arthritis, arthritis associated with inflammatory bowel disease, and undifferentiated SpA. Recently, SpA has also been classified into axial SpA (axSpA) and peripheral SpA (pSpA), according to the cardinal manifestations of the disease. SpA is a chronic condition with multi-dimensional burden on physical, mental, social, and economic wellbeing, affecting global functioning and health (GH) and health-related quality of life (HRQoL). Different SpA phenotypes may variably influence GH and the physical, social, and mental HRQoL domains. Factors such as sociodemographic, lifestyle, clinical aspects, and treatments have been associated to GH and HRQoL in patients with SpA but exhibit contradictory findings, making integration challenging. Comparative HRQoL research, especially against chronic low back pain (CLBP), is vital for evidence-based decision-making and patient-centered care. Longitudinal studies are needed to understand the long-term effects on patients’ lives and the fluctuating nature of HRQoL tied to lifestyle factors and therapy. Understanding the SpA phenotypes’ distinct impacts on HRQoL domains is crucial for comprehensive management approaches and improved wellbeing. Objectives The primary objective of this research project was to address the burden of SpA, focusing on HRQoL and physical function, and identify factors associated with these health outcomes, along with their long-term predictors. We aimed to (1) assess the burden of SpA on HRQoL and physical function as compared to the general population; (2) compare HRQoL and physical function between individuals with SpA and individuals with CLBP at a population level; (3) identify factors associated with HRQoL and physical function in individuals with SpA, and CLBP, including sociodemographic characteristics, modifiable lifestyle factors and disease and health characteristics; (4) evaluate long-term HRQoL, and to identify and compare factors associated with HRQoL and GH within the spectrum of spondyloarthritis, including sociodemographic characteristics, modifiable lifestyle factors, clinical characteristics, and treatment-related factors; and (5) estimate the relationship between disease activity and quality of life utilities for economic evaluation in individuals with axial spondyloarthritis. Methodology Data were analyzed from four cohorts: the Epidemiology of Chronic Diseases (EpiDoC) cohort, the Assessment of Spondyloarthritis International Society (ASAS) peripheral involvement in SpA (perSpA) cohort, the Rheumatic Diseases Portuguese Register (Reuma.pt) cohort, and the SPondyloArthritis Caught Early (SPACE) cohort. The main studied outcomes were HRQoL, assessed with the EuroQuality of life five dimensions (EQ-5D) score, the Medical Outcomes Study Short-Form 36 Health Survey (SF-36) questionnaire, or the Ankylosing Spondylitis Quality of Life (ASQoL) score, depending on the cohort; GH, assessed with the Assessment of SpondyloArthritis international Society Health Index (ASAS-HI); and physical function, assessed with the Health Assessment Questionnaire Disability Index (HAQ-DI). Sociodemographic, lifestyle, clinical, and treatment-related variables were collected across the studied cohorts. Results In the EpiDoC cohort, we analyzed 92 patients with SpA, 1,376 individuals suffering from CLBP, and 679 subjects without rheumatic diseases. Our study highlights the considerable impact of SpA on the mental, physical, and social domains of HRQoL in Portugal, providing valuable insights from a population-based perspective. By comparing SpA to CLBP, we shed light on their similar burden on HRQoL. Additionally, we investigated the factors associated with HRQoL in both conditions. In SpA patients, we found that multimorbidity and higher active disease were associated with worse HRQoL. Among CLBP patients, multimorbidity, obesity, and low back pain intensity were associated with worse HRQoL. Notably, regular physical exercise was significantly associated with better HRQoL in both conditions. Furthermore, we confirmed the substantial impact of SpA on physical functioning, assessed by the HAQ-DI. In comparison to CLBP, SpA patients reported higher levels of disability. Factors associated with physical disability were also explored. For SpA patients, higher levels of physical disability were associated with retirement and multimorbidity. Conversely, in CLBP patients, higher physical disability was associated with low back pain intensity, increasing age, obesity, multimorbidity, and retirement. Interestingly, lower physical disability in CLBP was associated with alcohol consumption and being male. Notably, regular physical exercise was associated with reduced physical disability in both conditions. These two studies, collectively underscore the significant impact of SpA and CLBP on various domains of HRQoL and physical functioning when compared to the general population. Furthermore, while SpA and CLBP patients reported similar HRQoL, SpA patients exhibited higher levels of physical disability. The identification of factors associated with HRQoL and physical disability by clinicians, may facilitate more targeted interventions to enhance HRQoL and physical functioning. Given that SpA phenotypes may impact HRQoL domains and GH in distinct ways, we conducted an analysis of associated factors within the perSpA cohort comprising 4,185 SpA patients: 2,719 with axSpA, 433 with pSpA, and 1,033 with psoriatic arthritis. In axSpA, we found that higher disease activity, lower physical function, female sex, and the presence of fibromyalgia were all associated with worse HRQoL. Conversely, older age and having university education were associated with a better outcome. For pSpA patients, higher disease activity and lower physical function were associated with worse HRQoL. In the context of psoriatic arthritis, higher disease activity, lower physical function, axial involvement, and female sex were all associated with worse HRQoL. Meanwhile, with regards to GH assessments for axSpA patients, we observed that higher disease activity, lower physical function, peripheral involvement, female sex, and the presence of fibromyalgia were all associated with worse GH. Conversely, older age and university education were associated with better GH outcomes. For pSpA patients, lower physical function, and female sex were associated with worse GH, while a university education was associated with better GH. Lastly, among psoriatic arthritis patients, higher disease activity, lower physical function, axial involvement, female sex, and the presence of fibromyalgia were associated with worse GH, while older age and university education were associated with a better outcome. This study shows the critical role of disease activity and physical function as major determinants of HRQoL and GH across the different SpA phenotypes. However, it’s important to recognize that clinical characteristics and sociodemographic factors also play an important role, highlighting the need for personalized, patient-centered approaches. In the Reuma.pt cohort, we conducted an analysis of HRQoL in 342 patients with psoriatic arthritis. After a 3-year follow-up, notable improvements were observed in both the EQ-5D score and general perception of health. Predictors of poorer HRQoL encompassed older age, female sex, higher disease activity, exposure to several biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (bDMARDs), and switching between bDMARDs. This study provides valuable insights into the long-term HRQoL in patients of psoriatic arthritis patients, shedding light on determinants of unfavorable outcomes, such as sociodemographic factors and exposure to multiple biologic therapies, which is often indicative of more challenging-to-treat disease. Furthermore, we evaluated long-term HRQoL in axSpA patients, and identified key factors influencing HRQoL. We analyzed 709 patients from the Reuma.pt cohort. Among patients who had never undergone biologic therapy, HRQoL remained stable throughout the entire follow-up period. Conversely, patients already on biologic therapy at baseline, experienced progressive improvement in HRQoL over the 3-year study duration. Predictors of poorer HRQoL included advancing age, active disease, lower physical function, and symptoms of anxiety or depression. Interestingly, patients with blue-collar jobs, but not those with white-collar jobs, reported worse HRQoL compared to non-employed patients. Married patients exhibited better HRQoL. This study provides insights into the long-term HRQoL of axSpA patients, shedding light on factors contributing to poor outcomes, such as increasing age, blue-collar job type, and the presence of anxiety and depressive symptoms. In the study to estimate the relationship (“mapping”) between the Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (ASDAS) instrument and the EQ-5D, we analyzed 5,000 observations from axSpA patients in the Reuma.pt cohort. Subsequently, we tested the proposed model using 400 observations from the SPACE cohort. This study demonstrates the suitability of ASDAS as a reliable tool for estimating quality of life, measured by the EQ-5D utility score, in clinical studies involving individuals with axSpA. Conclusions Our analysis highlights the cumulative impact of CLBP on HRQoL and physical functioning, as well as the influence of SpA on HRQoL, GH, and physical functioning. This research, enhances our understanding of the disease burden across diverse HRQoL domains, as well as its impact on GH, throughout the entire spectrum of SpA. This knowledge offers valuable guidance for development of more targeted interventions (political, clinical) addressing modifiable factors. Through the management of these factors, clinicians can improve wellbeing and enhance overall HRQoL and GH by tailoring interventions applied to the various SpA phenotypes. Lastly, grounded in the data we have gathered in our research, we present a stratified model for health outcomes applicable to the entire spectrum of SpA, which can be subject to validation in future studies.

Introdução As Espondilartrites (SpA), são um grupo de doenças reumáticas inflamatórias que partilham características clínicas, suscetibilidade genética e mecanismos fisiopatológicos. Dentro deste grupo incluem-se a espondilite anquilosante, a artrite psoriásica (AP), a artrite reativa, a artrite associada à doença inflamatória intestinal e a SpA indiferenciada. Mais recentemente, as SpA classificam-se em axial (axSpA) e periférica (pSpA), de acordo com o quadro clínico predominante. As SpA são doenças crónicas que condicionam durante a sua evolução um impacto significativo a nível do bem-estar físico, mental, social e económico, afetando a funcionalidade global e saúde (SG) e a qualidade de vida relacionada com a saúde (QVRS). Os diferentes fenótipos de SpA podem afetar de modo diferente a SG e as dimensões física, mental e social da QVRS. Fatores sociodemográficos, de estilo de vida, aspetos clínicos e de tratamentos têm sido associados à SG e à QVRS nos doentes com SpA, mas os resultados são contraditórios fazendo com que a sua integração constitua um desafio na prática clínica. Estudos comparativos de QVRS, nomeadamente com a lombalgia crónica, são essenciais para tomadas de decisão baseadas na evidência e cuidados centrados no doente. Também os estudos longitudinais são importantes para um melhor conhecimento do impacto a longo prazo na vida dos doentes e da flutuação natural da QVRS ligada a aspetos de estilo de vida e da terapêutica. Para além disso, compreensão do impacto dos diferentes fenótipos das SpA nas diversas dimensões da QVRS é essencial para formular abordagens mais compreensivas e melhorar o bem-estar global. Objetivos O objetivo principal deste projeto foi abordar o impacto das SpA, focando a QVRS e a função física, e identificar fatores associados com estes outcomes de saúde, bem como dos seus preditores a longo-prazo. Especificamente, os objetivos foram: 1) Avaliar o impacto das SpA na QVRS e identificar os preditores de QVRS a longo-prazo; 2) Comparar a QVRS e a função física, entre indivíduos com SpA e indivíduos com lombalgia crónica a nível populacional; 3) Identificar fatores associados á QVRS e à incapacidade física em indivíduos com SpA e em indivíduos com lombalgia crónica, incluindo características sociodemográficas, fatores modificáveis de estilo de vida e caraterísticas de saúde; 4) Avaliar a QVRS a longo-prazo e identificar fatores associados à QVRS e à SG em todo o espectro das SpA, incluindo características sociodemográficas, fatores modificáveis de estilo de vida, caraterísticas da doença e relacionadas com o tratamento; e 5) Estimar a relação entre a atividade da doença e as utilidades de qualidade de vida para avaliação económica em indivíduos com axSpA. Metodologia Foram analisados dados de quatro coortes: a coorte Epidemiologia de Doenças Crónicas (EpiDoC); a coorte Assessment of SpondyloArthritis international Society (ASAS) peripheral involvement in SpA (perSpA); a coorte do Registo Português de Doenças Reumáticas (Reuma.pt); e a coorte SPondyloArthritis Caught Early (SPACE). Os principais outcomes estudados foram: a QVRS, avaliada pelo questionário EuroQuality of life five dimensions (EQ-5D), pelo questionário Medical Outcomes Study Short-Form 36 Health Survey (SF-36) ou pelo questionário Ankylosing Spondylitis Quality of Life (ASQoL), consoante a coorte em estudo; a SG, avaliada pelo Assessment of SpondyloArthritis international Society Health Index (ASAS-HI); e a função física, avaliada pelo Health Assessment Questionnaire Disability Index (HAQ-DI). Dados sociodemográficos, fatores modificáveis de estilo de vida, variáveis clínicas e relacionadas com o tratamento foram analisadas nas coortes estudadas. Resultados Na coorte EpiDoC, analisámos 92 indivíduos com SpA, 1376 indivíduos com lombalgia crónica e 679 indivíduos sem doenças reumáticas. Destacámos o impacto significativo das SpA nos domínios físico, mental e social da QVRS em Portugal, de base populacional. Ao comparar os indivíduos com SpA e com lombalgia crónica, demonstrámos um impacto semelhante na QVRS. Explorámos os fatores associados à QVRS nas duas patologias. Nos indivíduos com SpA, a presença de multimorbilidade e a atividade da doença associaram-se a uma pior QVRS. Nos indivíduos com lombalgia crónica, uma pior QVRS associou-se com a intensidade da lombalgia, a presença de multimorbilidade e de obesidade. Pelo contrário, o exercício físico regular associouse a uma melhor QVRS nas duas patologias. Para além disso, demonstrámos o impacto substancial das SpA na função física, avaliada pelo HAQ-DI. Em comparação com a lombalgia crónica, os indivíduos com SpA reportaram uma maior incapacidade física. Os fatores associados a maior incapacidade física foram explorados. Nos indivíduos com SpA, uma maior incapacidade física associou-se com a reforma e a presença de multimorbilidade. Nos indivíduos com lombalgia crónica uma maior incapacidade física associou-se com a intensidade da lombalgia, a idade mais avançada, a reforma, a obesidade e a multimorbilidade. Pelo contrário, uma melhor função física associou-se ao sexo masculino e ao consumo regular de álcool. O exercício físico regular associouse a uma melhor função física nas duas patologias. No seu conjunto, estes dois estudos demonstram o impacto significativo das SpA e da lombalgia crónica nas várias dimensões da QVRS e na função física, em comparação com a população em geral. Para além disso, os indivíduos com SpA e com lombalgia crónica reportam uma QVRS semelhante, embora os indivíduos com SpA apresentem uma maior incapacidade física. A identificação pelos médicos dos fatores associados à QVRS e à função física, pode facilitar o planeamento de intervenções mais direcionadas para melhorar a QVRS e a função física. Dado que os fenótipos das SpA podem ter impactos diferentes nas várias dimensões da QVRS, analisámos os fatores associados à QVRS em 4,185 doentes com SpA da coorte perSpA: 2719 com axSpA, 433 com pSpA e 1033 com AP. Na axSpA, o sexo feminino, a maior atividade da doença, a maior incapacidade física e a presença de fibromialgia associaram-se a pior QVRS. A idade e a educação universitária a melhor QVRS. Nos doentes com pSpA, a maior atividade da doença e a maior incapacidade física associaram-se a pior QVRS. No contexto da AP, o sexo feminino, a maior atividade da doença, a maior incapacidade física e o envolvimento axial associaram-se a pior QVRS. Na mesma coorte também analisámos os fatores associados à SG. Na axSpA, o sexo feminino, a maior atividade da doença, a maior incapacidade física, o envolvimento periférico e a presença de fibromialgia associaram-se a pior SG. A idade e a educação universitária a melhor SG. Nos doentes com pSpA, o sexo feminino e a maior incapacidade física associaram-se a pior SG. A educação universitária associou-se a melhor SG. No contexto da AP, o sexo feminino, a maior atividade da doença, a maior incapacidade física, o envolvimento axial e a presença de fibromialgia associaram-se a pior SG. A idade e a educação universitária associaram-se a melhor SG. Com este estudo evidenciámos a importância da atividade da doença e da função física como determinantes major para a QVRS e para a SG, nos diferentes fenótipos das SpA. No entanto, destacámos que os fatores sociodemográficos e as características clínicas, devem ser tidos em conta para uma abordagem individualizada e centrada no doente. Na coorte do Reuma.pt, analisámos 342 doentes com AP. Observámos uma melhoria significativa, tanto do EQ-5D como da perceção individual de saúde, ao longo de um período de três anos. Os fatores preditores de pior QVRS incluíram a idade mais avançada, o sexo feminino, a maior atividade da doença e a exposição a múltiplas terapêuticas biológicas ou ao switch destas terapêuticas Com este estudo, aumentámos o conhecimento sobre a QVRS a longo-prazo dos doentes com AP e destacámos os fatores que contribuem para uma pior QVRS tais como a influências dos aspetos sociodemográficos e a exposição a múltiplas terapêuticas biológicas, muitas vezes indicativo de uma doença mais refratária ao tratamento . Avaliámos também a QVRS a longo-prazo em doentes com axSpA. Analisámos 709 doentes com axSpA da coorte Reuma.pt. Nos doentes que nunca efetuaram terapêutica biológica, a QVRS manteve-se estável ao longo dos 3 anos de follow-up. Por outro lado, nos doentes que já se encontravam sob terapêutica biológica, observou-se uma melhoria progressiva da QVRS. Os fatores associados a pior QVRS incluíram uma idade mais avançada, a existência de doença ativa, uma pior função física, e a existência de sintomas de ansiedade ou depressão. Os doentes com profissões de “colarinho-azul”, reportaram pior QVRS em comparação com os doentes reformados. Pelo contrário, os doentes casados exibiram uma melhor QVRS. Com este estudo, obtivemos informação relevante sobre a QVRS a longo-prazo dos doentes com axSpA. Destacámos alguns fatores que contribuem para QVRS, tais como a idade mais avançada, profissões com maior sobrecarga física, e a presença de sintomas de ansiedade e depressão. Para estimar a relação (mapping) entre o Ankylosing Spondylitis Disease Actitvy Index (ASDAS) e o EQ-5D, analisámos 5,000 observações de doentes com axSpA da coorte Reuma.pt. O modelo foi depois testado em 400 observações de doentes com axSpA da coorte SPACE. Com este estudo, demonstrámos que o ASDAS constitui uma ferramenta adequada para estimar a qualidade de vida avaliada pelo EQ-5D, em estudos clínicos que envolvem doentes com axSpA. Conclusões O nosso trabalho destaca o impacto da lombalgia crónica na QVRS e na função física, bem como o impacto das SpA na QVRS, na SG e na função física. A nossa investigação aumentou significativamente o conhecimento sobre impacto das SpA nas diferentes dimensões da QVRS e da SG, em todo o espectro das SpA. A identificação e abordagem dos fatores modificáveis identificados constitui uma orientação para o desenvolvimento de intervenções mais direcionadas contribuindo para melhorar o bem-estar geral, a QVRS e a SG, através de intervenções mais individualizadas e aplicáveis aos diferentes fenótipos das SpA. Por fim, com base nos dados obtidos na nossa investigação, propomos um modelo estratificado de outcomes em saúde, aplicável a todos os doentes com SpA, que poderá ser validado em estudos futuros