Tese de Doutoramento Medicina 2024 Faculdade de Ciências Médicas, Universidade NOVA de Lisboa

Resumo Deformações na anatomia do tracto digestivo podem causar distúrbios funcionais e evoluir para condições clínicas severas. Os divertículos esofágicos, as estenoses e angulações de ansas intestinais, as fístulas pós-cirúrgicas e a disfunção de uma ansa intestinal cega, são alguns exemplos de distúrbios que podem condicionar seriamente a qualidade de vida dos doentes. A remodelação cirúrgica do trato digestivo pode ser usada para tratar distúrbios funcionais de maneira segura e eficaz, mas o desenvolvimento recente de técnicas endoscópicas, menos invasivas, tem demonstrado vantagem sobre as abordagens cirúrgicas clássicas em alguns casos específicos. A dilatação endoscópica de estenoses de anastomoses, a septotomia endoscópica para o tratamento do divertículo de Zenker, e a miotomia endoscópica peroral para o tratamento da acalásia, são exemplos de técnicas endoscópicas que se impuseram, vindo a substituir com vantagem as abordagens cirúrgicas clássicas. A triangulação de acessórios permitindo trabalhar num eixo perpendicular ao do endoscópio é um desafio que tem impulsionado a criatividade para o desenvolvimento de dispositivos e de técnicas inovadoras. A incorporação de ímanes em dispositivos endoscópicos pode contribuir para superar a limitação da triangulação em endoscopia, podendo ser utilizada para expor e orientar retalhos durante a dissecção submucosa, para remover objectos metálicos do lúmen digestivo, ou para criar anastomoses por compressão. Este trabalho iniciou-se com a necessidade de tratar dois doentes singulares: o primeiro com um divertículo epifrénico no contexto de acalásia tipo 3, que foi um dos primeiros casos realizados de miotomia peroral endoscópica para o tratamento de um divertículo esofágico no contexto de doença motora do esófago; e o segundo, um doente que após gastrectomia total por carcinoma gástrico apresentava sintomas causados por uma ansa cega proximal à esófago-jejunostomia demasiado longa e angulada, condição designada de síndrome de candy cane, e que tratámos utilizando dois ímanes para induzir a escarificação do septo entre a ansa cega e a ansa eferente, seguida da sua secção num segundo tempo endoscópico. A partir da experiência com estes dois casos, desenhámos e desenvolvemos um dispositivo capaz de realizar septotomias no tracto gastrointestinal. Em colaboração com a faculdade de engenharia da Université Libre de Bruxelles, idealizámos, desenvolvemos, e concebemos um dispositivo inovador composto por dois ímanes ligados por um fio de corte retráctil, o MAgnetic Gastrointestinal Universal Septotome. Este dispositivo é implantado por via endoscopica de forma a envolver uma prega de tecido da parede do tubo digestivo e, depois de activado, promover a isquemia e o corte por compressão do tecido envolvido. Após a conclusão da septotomia e a retracção completa do fio de corte o dispositivo é expelido de forma espontânea. Este dispositivo foi testado com sucesso em modelos animais após a criação cirúrgica de uma prega gástrica e, depois, em dois doentes com divertículos do esófago médio e em 14 doentes com síndrome de candy cane. Neste último grupo de doentes, durante o período de seguimento de um ano, observou-se uma taxa de sucesso técnico e clínico de 100%, na ausência de eventos adversos sérios. Tanto os divertículos esofágicos quanto a síndrome de candy cane pareceram-nos ser modelos adequados para testar este dispositivo inovador uma vez que são condições clínicas que podem evoluir para formas graves e com risco de vida, e que não têm ainda tratamentos mini-invasivos bem estabelecidos. O tratamento cirúrgico dos divertículos esofágicos e da síndrome de candy cane tem bons resultados, mas as complicações cirurgicas não são incomuns devido à dificuldade técnica e à fragilidade dos doentes em causa. Aqui, descrevemos o desenvolvimento do MAGUS, os estudos em modelos animais e o seu uso inaugural em doentes. Em resumo, esta tese reflecte o trabalho de mais de cinco anos que nos permitiu conceber uma solução simples e "à medida", que foi desenvolvida como um dispositivo inovador, depois testada em modelos animais e, mais tarde, num grupo seleccionado de doentes. A segurança, simplicidade e eficácia desta nova técnica, testada com sucesso nestas duas "doenças órfãs", pode vir a ser de grande utilidade em muitas outras situações clínicas mais comuns.

Abstract Deformations in the anatomy of the gastrointestinal tract may cause malfunction and can lead to severe symptoms. Esophageal diverticula, luminal stenosis and angulation, post-surgical leaks, and blind-loop malfunction are some examples of disorders that may evolve into life-threatening functional conditions. Surgical remodeling of the digestive tract can be used to treat functional disorders in a safe and effective way. However, less invasive endoscopic techniques have been developed recently and these may provide an advantage over classical surgical approaches in selected conditions. Endoscopic dilation of luminal stenosis, septotomy for the treatment of Zenker's diverticulum, and peroral endoscopic myotomy (POEM) for the treatment of achalasia are some examples of endoscopic techniques that have become the standard of care. Triangulation of endoscopic accessories, that allows physicians to work in an axis that is perpendicular or angulated to that of the endoscope, is challenging, and imaginative techniques and devices have been developed to reach this goal. For example, the application of magnets to build endoscopic devices can overcome the limitation of lack of triangulation and can be used to expose tissue during submucosal dissection procedures, to ‘grasp’ and remove metallic objects from the gastrointestinal tract, or to create compression anastomoses. This work was triggered by the need to treat two unique patients. The first was a patient with an epiphrenic esophageal diverticula in whom we performed one of the first reported diverticulum peroral endoscopic myotomy (D-POEM) procedures. The second was a patient who had severe symptoms due to a long and mispositioned afferent jejunal loop after total gastrectomy for gastric carcinoma, the so-called candy cane syndrome, who we treated by sectioning the septum between the blind loop and the efferent loop after using two magnets to induce scarification of the walls. Based on the experience of these two cases, we designed and developed a device capable of performing septotomies in the gastrointestinal tract. In collaboration with the engineering faculty of the Université Libre de Bruxelles, a new device consisting of two magnets linked by a self-retracting cutting wire was developed, the MAgnetic Gastrointestinal Universal Septotome (MAGUS). This device can be placed and activated around the patient's gastrointestinal tissue and promote ischemia and slow cutting of the involved tissue, in a mechanism that we called wire compression cutting. Following completion of the septotomy and full retraction of the cutting wire, the MAGUS device spontaneously passes. The MAGUS device was successfully tested in animal models, after the surgical creation of an artificial gastric pleat, and then in two patients with epiphrenic esophageal diverticula and in 14 patients with candy cane syndrome. During the one-year study period, a 100% technical and clinical success rate was achieved, with no serious adverse events. Both, esophageal diverticula, and candy cane syndrome appear to be good models for the use of this innovative device, as these conditions can evolve into serious, life threatening, conditions and currently have no alternative and simple mini-invasive treatment options. Surgical treatment for esophageal diverticula and candy cane syndrome can achieve good results, but adverse events are not uncommon given the technical challenges and the fragility of these patients. Herein we describe the development of the MAGUS device, the animal studies, and its first-in-human uses. In summary, this thesis reflects the work of more than five years during which we designed a simple “tailor-made” solution, which was developed into an innovative device that was was then tested on animal models and later in a selected group of patients. The safety, simplicity, and efficacy of this new technique, successfully tested in these two “orphan diseases”, may be of great utility in many other more common clinical conditions