Dissertação de Mestrado Nutrição Humana e Metabolismo 2024 Faculdade de Ciências Médicas, Universidade NOVA de Lisboa

Abstract Introduction: Emerging as a class of oral antidiabetic drugs, sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors (SGLT2i), used in patients with type 2 diabetes, offer promising results in weight loss, thus improving overall cardiometabolic health. Methodology: Thirty-nine male ZSF1 rats were divided into two lean and two obese groups, fed with a standard diet, or treated with SGLT2i in a standard diet (30 mg/Kg/day). Body weight, food consumption, and water intake were measured during nine weeks of treatment. Before the sacrifice, glucose levels were measured. After sacrifice blood was collected for appetite-regulating hormones and cardiometabolic biomarkers. Additionally, tissue samples were collected for histological analysis. Results: SGLT2i treatment promoted an increased food and water intake in lean rats (Ln_ SGLT2i). However, the body weight (BW) in this group was markedly reduced compared with non-treated lean (Ln_ND). Furthermore, the treatment promoted higher water intake despite no differences in BW in obese rats (Ob_ SGLT2i) compared to control (Ob_ND). The treatment decreased perigonadal fat weight in both groups, heart weight in Ln_SGLT2i, and liver weight in Ob_SGLT2i. Aligned with these, cross-section areas of visceral and subcutaneous adipose tissue, and cardiomyocytes´ were markedly increased in the obese group with treatment decreasing these areas in Ob_SGLT2i. SGLT2i treatment decreased the levels of glucose, total cholesterol, and triglycerides. Exploring the appetite-regulating hormones, SGLT2i treatment showed a significant increase in adiponectin levels in both lean and obese, however, leptin levels only validated the hyperleptinemia in obese. The ratio adiponectin/leptin was markedly significantly increased in Ln_SGLT2i rats. At the endpoint, leptin positively correlated with all morphometric/morphological parameters evaluated in this study. Conclusion: Treatment with SGLT2i significantly improved Ob_SGLT2i morphometric/morphological values, as well as cardiometabolic biomarkers, revealing the positive impact that the medicine has on the obese group despite no significant differences in weight loss. Concerning appetite regulation hormones, SGLT2i had an impact on increasing adiponectin levels in Ln_SGLT2i and Ob_SGLT2i, as well as increasing the level of the Adpn/Lep ratio in Ln_SGLT2i. Finally, leptin correlated positively with all the variables present in this study, demonstrating that hyperleptinemia is present in the animal model under study.
Resumo Introdução: Os inibidores do cotransportador sódio-glicose 2 (SGLT2i), uma classe de antidiabéticos orais, utilizados em pacientes com diabetes tipo 2, oferecem resultados promissores na perda de peso, bem como na saúde cardiometabólica. Metodologia: Trinta e nove ratos machos ZSF1 foram divididos em dois grupos magros e dois obesos, alimentados com dieta padrão ou tratados com SGLT2i na dieta padrão (30 mg/Kg/dia). O peso corporal, o consumo de alimento e a ingestão de água foram medidos durante nove semanas de tratamento. Os níveis de glucose foram medidos. Após o sacrifício, o sangue foi colheito para medição das hormonas reguladoras do apetite e para biomarcadores cardiometabólicos. Amostras de tecidos foram recolhidas para histologia. Resultados: O tratamento com SGLT2i promoveu aumento da ingestão de alimentos e água em ratos magros (Ln_SGLT2i). No entanto, o peso corporal neste grupo foi reduzido em comparação com os não tratados (Ln_ND). Além disso, o tratamento promoveu maior consumo de água, apesar de não haver diferenças no peso corporal em ratos obesos (Ob_SGLT2i) em comparação ao controlo (Ob_ND). O tratamento diminuiu o peso da gordura perigonadal em ambos os grupos, o peso do coração nos Ln_SGLT2i e o peso do fígado nos Ob_SGLT2i. As áreas transversais do tecido adiposo visceral e subcutâneo e os cardiomiócitos estavam aumentados nos Ob_ND, tendo o tratamento promovido a diminuição nos Ob_SGLT2i. Simultaneamente, SGLT2i diminuiu os níveis de glucose, colesterol total e triglicerídeos. Nas hormonas reguladoras de apetite, o tratamento mostrou um aumento significativo nos níveis de adiponectina nos dois fenótipos; no entanto, os níveis de leptina apenas validaram a hiperleptinemia em obesos. O rácio adiponectina/leptina estava aumentado nos ratos Ln_SGLT2i. A leptina correlacionou-se positivamente com todos os parâmetros morfométricos/morfológicos. Conclusão: O tratamento com SGLT2i melhora significativamente os parâmetros morfométricos/morfológicos e os biomarcadores cardiometabólicos nos obesos, revelando o impacto positivo do medicamento, apesar de não haver diferenças significativas na perda de peso. Nas hormonas reguladoras de apetite, os SGLT2i tiveram impacto no aumento dos níveis de adiponectina em ambos os magros e obesos, bem como no aumento do nível da relação Adpn/Lep em Ln_SGLT2i. Por fim, a leptina correlacionou-se positivamente com todas as variáveis, validando a hiperleptinemia no modelo animal em estudo