Tese de Doutoramento Medicina, Investigação Clínica 2022 Faculdade de Ciências Médicas, Universidade NOVA de Lisboa

RESUMO: Este documento apresenta um conjunto de estudos científicos que têm como objetivo enriquecer o conhecimento atual sobre recuperação renal após um episódio de LRA. A introdução, adequadamente suportada por um artigo de revisão, é uma oportunidade para revisitar a relevância da LRA e da recuperação renal, revendo a sua definição, epidemiologia, patogénese e elevados custos para a saúde e em termos financeiros. De seguida, três tópicos principais são explorados. O primeiro tópico é a importância da predição da recuperação renal. Ser capaz de identificar os doentes que vão recuperar, permitir-nos-ia estudar as suas características e eventualmente replicá-las no futuro, melhorando o prognóstico. De uma perspectiva clinica e prática, a predição da recuperação renal permitir-nos-ia otimizar os recursos e adequar a abordagem terapêutica, a curto e longo prazo. O segundo tópico são os fatores clínicos associados à recuperação renal. As características basais dos doentes, as particularidades do episódio de LRA e a abordagem terapêutica adoptada, são tudo grupos de fatores que influenciam a recuperação renal. Contudo, existem ainda enormes lacunas de conhecimento no que respeita ao verdadeiro impacto de cada um destes fatores na recuperação. Alguns dos trabalhos aqui apresentados ajudam a preencher estas lacunas. Numa revisão retrospectiva de doentes com insuficiência hepática aguda, foi caracterizado o impacto da duração da LRA no prognóstico, demostrando que a LRA persistente estava associada a um pior prognóstico renal e do doente. Num segundo estudo, é apresentada uma população previamente saudável de doentes referenciados para terapêutica com ECMO, em que todos os doentes que sobreviveram recuperaram completamente a função renal apesar da LRA se ter desenvolvido num contexto de choque séptico e disfunção muti-orgânica. Um caso clínico é também descrito, realçando que os doentes são frequentemente únicos, com vários fatores interligados que contribuem simultaneamente para a recuperação renal, em direções opostas. O terceiro tópico são os mecanismos celulares e moleculares associados à recuperação renal. Há certamente outros fatores para além das variáveis clinicas visíveis que contribuem para a recuperação renal. Os fatores imunológicos são explorados em trabalhos aqui apresentados. Foi realizada uma revisão retrospectiva de biópsias de protocolo de rins transplantados que demonstrou uma associação entre a leucocitúria estéril e alterações estruturais e funcionais renais. Um segundo estudo retrospectivo caracterizou o impacto da leucocitúria estéril na recuperação renal após um episódio de LRA. Os doentes com LRA e leucocitúria estéril evoluíram com pior prognóstico renal e associaram-se a fatores de risco clínicos caracterizados por uma menor capacidade regenerativa. É apresentado um estudo prospectivo que caracteriza os diferentes tipos de leucócitos presentes na urina de doentes com LRA grave e leucocitúria estéril. O fenótipo urinário dos doentes que recuperaram a função renal caracterizou-se por mais macrófagos M2 e menos células B. Por fim, foi realizada uma reflexão sobre os principais resultados desta compilação de trabalhos e sobre as perspectivas futuras.

ABSTRACT: This document presents a series of scientific studies that aim to enrich the current knowledge about renal recovery after an episode of AKI. The introduction, adequately supported by a review paper, is an opportunity to revisit the relevance of AKI and renal recovery, reviewing its definition, epidemiology, pathogenesis and high burden of health and financial costs. Three main topics are then explored. The first topic is the importance of prediction of renal recovery. To be able to identify which patients will recover, would allow us to study their characteristics and eventually replicate them in future patients, improving outcome. From a clinical and practical perspective, prediction of renal recovery would allow optimization of resources and adequacy of the therapeutic approach, both on short and long-term. The second topic are the clinical factors associated with renal recovery. The baseline characteristics of patients, the particularities of the AKI episode and the adopted therapeutic approach, are all groups of factors that influence renal recovery. Nevertheless, there are still tremendous gaps of knowledge on the real impact of each of these factors on recovery. Some of the studies that are presented here help to fulfil these gaps. In a retrospective review of patients with ALD, the impact of AKI duration on outcomes was characterised, showing that persistent AKI was associated with negative renal and patient outcomes. In a second contribution, a population of previously healthy patients referenced to ECMO therapy is presented, showing complete renal recovery in all surviving patients albeit AKI was developed in the context of septic shock and multi-organ failure. A case report is also described, highlighting that patients are frequently unique, with several interconnected factors contributing simultaneously to renal recovery in opposing directions. The third topic are the cellular and molecular mechanisms associated with renal recovery. There are certainly other factors besides the visible clinical variables that contribute to renal recovery. Immunological factors are explored in the studies presented here. A retrospective review of protocol allograft biopsies was performed, demonstrating the association of sterile leukocyturia with negative structural and functional renal outcomes. A second retrospective study characterized the impact of sterile leukocyturia in renal recovery after AKI. It is shown that patients with AKI and leukocyturia had worse renal outcomes and were associated with known clinical factors characterized by a lower regenerative ability. A prospective study is presented that characterizes the different types of leukocytes present in the urine of patients with severe AKI and sterile leukocyturia. The urinary phenotype of patients who recovered renal function was characterized by more M2 macrophages and less B cells. Finally, a reflection is made about the major results of this compilation of studies and the future perspectives that lie ahead.